GLP-1 receptorové agonisty, kardiovaskulárne riziko a skupinový efekt – čo nám hovoria najnovšie výsledky metaanalýz

GLP-1 receptorové agonisty, kardiovaskulárne riziko a skupinový efekt – čo nám hovoria najnovšie výsledky metaanalýz

 

Odborná redakcia DIA News

Priame porovnanie rôznych molekúl aj v rámci rovnakej liekovej skupiny je komplikovanou záležitosťou, ak molekuly neboli porovnávané v rámci jednej klinickej štúdie. Hlavnou príčinou je rozdielny dizajn klinických štúdií, v ktorých bola hodnotená ich účinnosť a bezpečnosť, voľba cieľovej skupiny pacientov a ďalšie faktory (Shin, 2019).   Lieky zo skupiny GLP-1 RA boli sledované v niekoľkých veľkých štúdiách s rôznym zameraním z hľadiska kardiovaskulárnej bezpečnosti (angl. Cardiovascular Outcome Trials (CVOT)) podľa požiadaviek Americkej liekovej agentúry (FDA) a Európskej liekovej agentúry (EMEA). Celkovo išlo o 8 štúdií CVOT – AMPLITUDE-O (efpeglenatid), ELIXA (lixisenatid), EXSCEL (exenatid), HARMONY (albiglutid), LEADER (liraglutid), PIONEER 6 (semaglutid), REWIND (dulaglutid) a SUSTAIN-6 (semaglutid). Ide o randomizované placebom kontrolované klinické štúdie. Detaily jednotlivých klinických štúdií sú dostupné v literatúre (Pantalone et al., 2020; Giugliano et al., 2021; Kato et al., 2021). Uvedené štúdie sa významne líšia vo svojom dizajne, preto je nesprávne ich využitie v priamom porovnávaní jednotlivých molekúl GLP-1 RA. Napríklad v štúdiách ELIXA a HARMONY bolo 100 % zaradených pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), len pre porovnanie v štúdiách AMPLITUDE-O 89,6 %, EXSCEL 73,1 %, LEADER 72,5 %, REWIND 31,5 %, SUSTAIN-6 83,0 % (Giugliano et al., 2021; Kato et al., 2021). Navyše štúdia ELIXA mala ako jediná v rámci inklúznych kritérií pre zaradenie do štúdie uvedenú nedávnu príhodu AKS v časovom intervale do 180 dní pred skríningom. Mnohé z vyššie uvedených štúdií vylučovali zo zaradenia do štúdie (exklúzne kritériá) pacientov s príhodou AKS alebo cerebrovaskulárnou príhodou v časovom intervale 14 – 90 dní pred skríningom/randomizáciou (Pantalone et al., 2020). Podobne by sme našli aj ďalšie významné rozdiely v charakteristike zaradených pacientov ohľadne srdcového zlyhania. Podiel takýchto pacientov v rámci uvedených štúdií predstavoval AMPLITUDE-O 18,1 %, ELIXA 20,3 %, EXSCEL 16,2 %, HARMONY 20,3 %, LEADER 17,8 %, PIONEER 6 12,2 %, REWIND 8,6 % a SUSTAIN-6 23,6 % (Giugliano et al., 2021). Primárny cieľ v štúdiách EXSCEL, HARMONY, LEADER, PIONER 6, REWIND, SUSTAIN-6 predstavoval trojbodový zložený parameter MACE (angl. major adverse cardiovascular events), ktorý zahŕňal úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálnu cievnu mozgovú príhodu. Štúdia ELIXA mala 4 bodový zložený parameter MACE – úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu a hospitalizáciu v dôsledku nestabilnej angíny pectoris. Podobne aj štúdia AMPLITUDE-O mala definovaný štvorbodový zložený parameter MACE – nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu, úmrtie z kardiovaskulárnych príčin a úmrtie z nešpecifikovaných príčin. Z uvedeného je zrejmé, že takto širšie definované primárne ciele klinických štúdií „zachytia“ viac kardiovaskulárnych príhod (Marsico et al., 2020; Gerstein et al., 2021). Pri podrobnejšej analýze uvedených klinických štúdií by sme našli aj ďalšie rozdiely (Pantalone et al., 2020). Štandardná metóda, ktorá umožňuje hodnotenie molekúl z pohľadu účinnosti a bezpečnosti na základe výsledkov z rôznych klinických štúdií je metaanalýza. V rámci analýzy sa hodnotí aj príspevok jednotlivých molekúl k veľkosti študovaného efektu. Cieľom je zabrániť stavu, keď výsledný študovaný efekt je daný len obmedzeným počtom analyzovaných molekúl a ostatné analyzované molekuly sa s nimi len „zviezli“. Podľa medicíny založenej na dôkazoch v hierarchii dôkazov má metaanalýza a systematické review najvyššiu silu dôkazu (Greenhalgh, 2003). Postupne ako pribúdali výsledky ďalších klinických štúdií bolo možne zaradiť do meta-analýz nové molekuly. Najnovšie metaanalýzy potvrdzujú, že účinky GLP-1 RA sú dané ako skupinový efekt (angl. class effect) (Kristensen et al., 2019; Zweck et al., 2019; Giugliano et al., 2021; Palmer et al., 2021). Metaanalýza 7 štúdií – ELIXA (lixisenatid), EXSCEL (exenatid), HARMONY (albiglutid), LEADER (liraglutid), PIONEER 6 (semaglutid), REWIND (dulaglutid) a SUSTAIN-6 (semaglutid) hodnotila kardiovaskulárne účinky a bezpečnosť GLP-1 RA (počet pacientov 56 004). Výsledky metaanalýzy ukázali nasledovné skutočnosti (Marsico et al., 2020):
  1. GLP-1 RA znižujú riziko zloženého primárneho cieľa MACE (angl. major adverse cardiovascular events) definovaného ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda) o 12 % (HR = 0,88; 95 % CI = 0,80 – 0,96; p = 0,011)
  1. GLP-1 RA znižujú riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin o 12 % (HR = 0,88; 95 % CI = 0,79 – 0,98; p = 0,025) a riziko úmrtia zo všetkých príčin o 11 % (HR = 0,89; 95 % CI = 0,81 – 0,97; p = 0,019)
  1. GLP-1RA znižujú riziko fatálnej a nefatálnej cievnej mozgovej príhody o 16 % (HR = 0,84; 95 % CI = 0,76 – 0,94; p = 0,008) a nutnosti hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania o 8 % (HR = 0,92; 95 % CI 0.86 – 0.97; p = 0,014).
Nebolo zistené zvýšenie rizika hypoglykémie, pankreatitídy a rakoviny pankreasu v porovnaní s placebom (Marsico et al., 2020). Zaujímavým zistením z hľadiska klinickej praxe je skutočnosť, že nebol zistený štatisticky významný rozdiel v znížení rizika MACE u pacientov s už existujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami a vysoko rizikovými pacientmi z hľadiska kardiovaskulárnych ochorení. Uvedená skutočnosť potvrdzuje konzistentne protektívny účinok GLP-RA aj u pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami (Marsino et al., 2020). Nedávno publikovaná metaanalýza 8 štúdií – AMPLITUDE-O (efpeglenatid), ELIXA (lixisenatid), EXSCEL (exenatid), HARMONY (albiglutid), LEADER (liraglutid), PIONEER 6 (semaglutid), REWIND (dulaglutid) a SUSTAIN-6 (semaglutid) s celkovým počtom 60 080 pacientov ponúkla ďalší zaujímavý pohľad na GLP-1 RA. Prvým hodnoteným parametrom bol zložený cieľ MACE definovaný ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda. Ďalej boli hodnotené separátne ďalšie položky – úmrtie zo všetkých príčin, hospitalizácia v dôsledku srdcového zlyhania, zložený hodnotený parameter pre obličky – klinická manifestácia makroalbuminúrie, zdvojnásobenie koncentrácie sérového kreatinínu alebo zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) minimálne o 40 %, nutnosť dialýzy, úmrtie v dôsledku ochorenia obličiek. Taktiež analýza zahrnula zvolené parametre hodnotiace bezpečnosť liečby s GLP-1 RA – ťažká hypoglykémia, retinopatia, pankreatitída a nádorové ochorenia obličiek (Sattar et al., 2021). Na základe výsledkov autori metaanalýzy zhrnuli uvedené zistenia do nasledujúcich bodov (Sattar et al., 2021):
  1. GLP-1 RA znižujú MACE o 14 % (HR = 0,86; 95 % CI = 0,80 – 0,93; p < 0,0001), nebola zistená heterogenita uvedeného výsledku vo vzťahu k chemickej štruktúre (molekule) študovaných GLP-1 RA (hodnota p ≥ 0,14 pre všetky vzájomné interakcie), rovnako došlo k štatisticky významnému zníženiu každej z troch zložiek MACE – úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda
  1. GLP-1 RA znižujú úmrtnosť z kardiovaskulárnych príčin o 13 % (HR = 0,87; 95 % CI = 0,80 – 0,94; p = 0,0010) a úmrtnosť zo všetkých príčin o 12 % (HR = 0,88; 95 % CI = 0,82 – 0,94; p = 0,0001)
  1. GLP-1 RA znižujú nutnosť hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania o 11 % (HR = 0,89; 95 % CI = 0,82 – 0,98; p = 0,013) a zložený hodnotený parameter pre obličky o 21 % (HR = 0,79; 95 % CI = 0,73 – 0,87; p < 0,0001)
  1. GLP-1 RA nezvyšujú riziko ťažkej hypoglykémie, retinopatie a nežiaducich účinkov v súvislosti s pankreasom.
V komentároch k výsledkom metaanalýzy autori zdôrazňujú skutočnosť, že uvedené pozitívne účinky GLP-1 RA v liečbe DM2T predstavujú skupinový efekt, ktorý bol v minulosti prekrytý rôznym dizajnom klinických štúdií. Druhým dôležitým zistením vyplývajúcim z uvedenej metaanalýzy je potvrdenie zníženia nutnosti hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania, kde ide taktiež o skupinový efekt celej triedy GLP-1 RA (McGuire & Pagidipat, 2021). Použitie GLP-1 receptorových agonistov prináša nové možnosti v komplexnej starostlivosti o pacientov s DM2T. Napriek získaným výsledkom podľa niektorých autorov použitie GLP-1 RA v klinickej praxi zostáva stále nedostatočné (McGuire & Pagidipat, 2021; Nelson et al., 2021). Literatúra
  1. Gerstein, H.C. et al. (2021): New Engl. J. Med., 385, 896-907
  2. Giugliano, D. et al. (2021): Cardiovasc. Diabetol., 20, 189
  3. Greenhalgh, T. (2003): Jak pracovat s veděckou publikací. Základy medicíny založené na důkazu. Grada Publishing, Praha, 62
  4. Kato, E.T. et al. (2021): Trends Cardiovasc. Med., 31, 101-108
  5. Kristensen, S.L. et al. (2019): Lancet Diabetes Endocrinol., 7, 776-785
  6. Marsico, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 3346–3358
  7. McGuire, D.K., Pagidipat, N.J. (2021): Lancet Diabetes Endocrinol., 9, 640-641
  8. Nelson, A.J. et al. (2021): J. Am. Heart Assoc., 10, e016835
  9. Palmer, S.C. et al. (2021): BMJ, 372, m4573
  10. Pantalone, K.M. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 2209–2226
  11. Sattar, N. et al. (2021): Lancet Diabetes Endocrinol., 9, 653-662
  12. Shin, J.-I. (2019): Curr. Diabet. Rep., 19, 54
  13. Zweck, E. et al. (2019): Lancet Diabetes Endocrinol., 7, 89-90
 
image_pdfStiahnuť PDF

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií