Dlhodobý efekt liečby hypercholesterolémie inhibítorom PCSK9 v sekundárnej prevencii

Dlhodobý efekt liečby hypercholesterolémie inhibítorom PCSK9  v sekundárnej prevencii

MUDr. Mariana Dvorožňáková, PhD., MPH
I.Kardiologická klinika, VÚSCH Košice

Abstrakt

Kazuistika popisuje 73-ročnú pacientku s dyslipidémiou, s ischemickou chorobou srdca, s dvojcievnym koronárnym postihnutím myokardu, ktorá užívala maximálnu dávku hypolipidemickej liečby atorvastatín 80 mg/deň a ezetimib 10 mg/deň, avšak pri tejto liečbe nedosahovala cieľové hodnoty cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), a preto jej bol do liečby pridaný inhibítor PCSK9 alirokumab. Po pridaní alirokumabu bolo zaznamenané výrazné zníženie LDL-C, výborná tolerancia liečby, pri bezproblémovej aplikácii a dobrej spolupráci s pacientkou.

Úvod

Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) má ústrednú úlohu v patogenéze aterosklerózy a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASCVD). Existuje nezávislá lineárna pozitívna súvislosť medzi rizikom LDL-C a ASCVD, ktorá siaha až po nízke hladiny LDL-C.1 Statíny sú základným kameňom hypolipidemickej liečby, pričom znížená hladina LDL-C vedie ku zníženiu rizika ASCVD. Niektorí pacienti nemôžu dosiahnuť ciele liečby ani po maximálnych dávkach statínov a dodržiavaní životosprávy alebo netolerujú režimy s vysokými dávkami, ako to odporúčajú usmernenia podľa rizikového profilu pacientov. V situáciách, keď je pacient na maximálnej alebo maximálne tolerovanej dávke statínu a nemôže dosiahnuť ciele liečby, môže mať úžitok z ďalšej látky na zníženie LDL-C. Inhibítor absorpcie cholesterolu ezetimib je jedným z nestatínových liečiv, ktoré dodatočne znižuje riziko ASCVD, ak sa pridá k statínu, čo vedie k zníženiu LDL-C o približne 20 %.2

Potenciálny prínos pridania ďalšieho hypolipidemika – t. j. ezetimibu – k liečbe statínmi na prevenciu a zníženie rizika KVO bol potvrdený v niekoľkých klinických štúdiách. Vplyv duálnej stratégie znižovania lipidov ezetimibom s atorvastatínom na regresiu koronárnych plakov u pacientov s perkutánnou koronárnou intervenciou sledovala multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia PRECISE-IVUS. Kombinovaná liečba viedla k nižším hladinám LDL-C ako pri monoterapii atorvastatínom (1,6 mmol/l oproti 1,9 mmol/l; p < 0,001) a zároveň bola pozorovaná regresia koronárneho plaku u významne vyššieho percenta pacientov (78 oproti 58 %; p = 0,004).3

Analýza podskupiny diabetikov v štúdii IMPROVE-IT poskytla výsledky u 4 933 (27 %) pacientov s diabetom, jednej z vopred špecifikovaných podskupín v štúdii. V tejto podskupine pacientov znížilo pridanie ezetimibu k liečbe statínmi LDL-C po 1 roku o 1,1 mmol/l v porovnaní s 0,6 mmol/l pri monoterapii statínom. Diabetickí pacienti s ezetimibom pridaným k liečbe statínmi mali 14 % zníženie relatívneho rizika alebo 5,5 % absolútne zníženie v porovnaní s 2 % znížením absolútneho rizika u nediabetikov. Najvýraznejšie zníženia boli pozorované v súvislosti s ischemickou cievnou mozgovou príhodou (39 %), infarktom myokardu (IM) (24 %) a kombináciou úmrtí z kardiovaskulárnych (KV) príčin, IM alebo mŕtvice (20 %). Tieto KV účinky pridania ezetimibu k liečbe statínmi sú výsledkom výraznejšieho zníženia LDL-C (priemer 0,5 oproti 1,4 mmol/l pri monoterapii simvastatínom). Táto analýza podštúdie preukázala nadradenosť pridania ezetimibu k liečbe statínmi v prevencii KV u vysokorizikovej diabetickej podskupiny pacientov.4

Výhody používania kombinovaných terapií na zníženie lipidov sú viaceré. Využívajú synergický účinok liekov pôsobiacich na rôzne body metabolizmu LDL: na perorálnu liečbu, syntézu a absorpciu cholesterolu a pri použití PCSK9i na recykláciu LDL receptora. Bezprostredným dôsledkom je dosiahnutie podobnej účinnosti na zníženie LDL-C pri použití nižších dávok, a tým zníženie vedľajších účinkov, ako sú svalové symptómy, ktoré sú bežnejšie pri vyšších dávkach statínov. Vyššia znášanlivosť vedie k vyššej compliance pacienta, ktorú možno ďalej posilniť použitím dostupných fixných kombinácií.

Osobná anamnéza

Ide o prípad 73-ročnej pacientky s anamnézou familiárnej hypercholesterolémie, ktorá bola sledovaná v primárnej starostlivosti a liečená atorvastatínom 40 mg denne. Jej zdravotná anamnéza zahŕňa aj diabetes mellitus 2. typu sedemročného vývoja (pri liečbe metformínom + sitagliptínom (50/1000 mg à 12 h), dobre kontrolovaný.

Rodinná anamnéza

Z rodinnej anamnézy bolo známe, že jej otec zomrel vo veku 70 rokov na akútny infarkt myokardu, má 56-ročného brata s dyslipidémiou neznámeho pôvodu a akútnym koronárnym syndrómom. Sestra vo veku 62 rokov prekonala náhlu cievnu mozgovú príhodu. Bolo to v roku 2020.

Popis samotného prípadu

V októbri 2018 po infarkte myokardu bola pacientke vykonaná perkutánna koronárna intervencia (PCI). V tom čase fyzikálne vyšetrenie odhalilo arcus senilis, obezitu I. stupňa: hmotnosť 103 kg pri výške 181 cm (BMI 31,44 kg/m2) a krvný tlak 130/80 mm Hg.

Vo východiskovej analýze pred začatím liečby na zníženie cholesterolu atorvastatínom mala hodnoty lipidového profilu: celkový cholesterol 9,17 mmol/l, triglyceridy 1,42 mmol/l, HDL-cholesterol 1,62 mmol/l  a LDL-cholesterol 6,47 mmol/l.

Spočiatku sa pridal ezetimib 10 mg denne. Dávka atorvastatínu sa nezvýšila.

Pred nasledujúcou návštevou sa však u pacientky objavila epizóda akútneho infarktu myokardu. To predstavovalo problém pacientky v sekundárnej prevencii s potrebou výraznej redukcie LDL-cholesterolu pre dosiahnutie terapeutických cieľov. Dávka atorvastatínu sa po akútnej príhode zvýšila na 80 mg/deň. Pri tejto terapii si pacientka udržala hodnoty celkového cholesterolu 5,9 mmol/l a LDL-cholesterolu 4,15 mmol/l.

V roku 2020 bol do liečby na zníženie cholesterolu pridaný inhibítor PCSK9 alirokumab 150 mg každé dva týždne. Hodnoty LDL-cholesterolu sa touto liečbou znížili a o 3 mesiace neskôr dosiahli hodnotu 1,55 mmol/l.

Pacientka pokračovala v liečbe: alirokumabom 150 mg každé dva týždne, atorvastatínom 80 mg/deň, ezetimibom 10 mg/deň.

Počas nasledujúcich dvoch rokov boli nízke hodnoty LDL-cholesterolu udržiavané v rámci požadovaných terapeutických cieľov pre pacientku s celkovými hladinami cholesterolu 1,9 mmol/l a LDL-cholesterolu 0,45 mmol/l.

Pacientka je klinicky vo veľmi dobrom stave, bez nežiaducich reakcií na liečbu a bez nových kardiovaskulárnych príhod. S liečbou je veľmi spokojná a má lepšiu kvalitu života. Zvyšné kardiovaskulárne rizikové faktory sú tiež dobre kontrolované, krvný tlak je v medziach normy. Došlo k redukcii hmotnosti, BMI je t. č. 28 kg/m2.

Tab. 1.: Lipidogram pacientky v priebehu 5 rokov (údaje v mmol/l)

V súčasnosti (november 2023) je celkový cholesterol 2,28 mmol/l a LDL-cholesterol 0,50 mmol/l. Pacientka naďalej spolupracuje, nebola nutná hospitalizácia, nemala výskyt novej kardiovaskulárnej príhody. Pacientka pokračuje v liečbe inhibítorom PCSK9 alirokumabom, toho času v dávke 300 mg 1 x za 28 dní. Výborne toleruje liečbu a nemá výskyt nežiaducich účinkov. Celkovo u pacientky došlo pri trojkombinácii hypolipidemickej liečby k poklesu hladiny LDL-cholesterolu o 88 %.

Diskusia

Inhibítory PCSK9 (proproteín-konvertázy subtilizín/kexín typ 9), proteínu, ktorý zodpovedá za degradáciu receptorov pre LDL-partikuly na povrchu v pečeni (hepatocytu), predstavujú dnes efektívnu možnosť zníženia hladín LDL-C. Dnes vieme, že kľúčové faktory pre metabolizmus cholesterolu sú: LDL-receptory, HMG-CoA reduktáza, apolipoproteín E, ABCG8, sortilín 1 a uvedená PCSK9. Veľké pokroky boli dosiahnuté na poli genetiky. Humánne monoklonálne protilátky preukázali svoju účinnosť a bezpečnosť vo viacerých klinických štúdiách. Biologická liečba dokáže znížiť stále veľmi vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko. Významné boli výsledky zo štúdií OSLER 1 a 2, ktoré klinicky skúšali inhibítor PCSK9 evolokumab, ODYSSEY LONG TERM, ktorá klinicky skúšala alirokumab. Oba preparáty dokázali významne znížiť hladiny LDL-C o 50–60 % a rizikového lipoproteínu Lp(a) o 25 – 30 %. Veľmi významným odkazom je, že uvedená liečba je účinná a bezpečná.

Kým liečba statínmi, zvlášť vo vysokých dávkach zvyšuje riziko vzniku nového diabetes mellitus, liečba inhibítormi PCSK9 toto riziko neprináša a ani nezhoršuje celkový metabolický (glykemický) profil u pacienta.5

Výsledky štúdie Odyssey poskytli údaje v populácii pacientov s akútnym koronárnym syndrómom. Pacienti boli liečení alirokumabom 75 mg každý druhý týždeň s titrovaním na 150 mg na dosiahnutie LDL medzi 50 a 25 mg/dl, počet príhod sa za 2,8 roka liečby znížil o 15 %. Bol zaznamenaný trend k nižšej srdcovej a kardiovaskulárnej mortalite a signifikantnému zníženiu celkovej mortality (nominálne p < 0,026). Z oboch štúdií bolo možné identifikovať podskupiny pacientov, ktoré najviac profitovali z týchto terapií. Pacienti s LDL nad 100 mg/dl v Odyssey alebo s nedávnym, rekurentným alebo multicievnym aterosklerotickým ochorením a pacienti s ochorením periférnych artérií v štúdii Fourier dosiahli väčší prospech z liečby.6

Údaje Euroaspire V poukázali na to, že menej ako 1 z 3 pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom dosiahol cieľové hladiny LDL-C a možno ľahko predpokladať, že tento podiel sa s novými usmerneniami zníži.7

Usmernenia od Scientific Societies odporúčajú predpisovať statíny až do najvyššej tolerovanej dávky a až potom zvážiť pridanie nestatínovej LLT. Na základe vyššie uvedených dôkazov tvrdíme, že používame „vysokointenzívnu terapiu na zníženie lipidov“ prispôsobenú potrebám našich pacientov berúc do úvahy kardiovaskulárne riziko, komorbidity, toleranciu liekov a farmakologickú účinnosť potrebnú na dosiahnutie cieľa. U pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom sa odporúča zníženie LDL-C aspoň o 50 %. Vzhľadom na to, že monoterapia statínmi vysokej intenzity poskytuje sotva 50 % zníženie LDL-C, je jej použitie nedostatočné.

Pridanie inhibítora PCSK9 a ezetimibu k liečbe statínmi ďalej znížilo hladinu LDL-C, TC a TG, nie však HDL-C. V štúdiách IMPROVE-IT, ODYSSEY LONG TERM a FOURIER sa ukázalo, že postupné znižovanie LDL-C pomocou ezetimibu, alirokumabu a evolokumabu zlepšuje kardiovaskulárne výsledky. Klinický prínos liečby na zníženie LDL-C sa preukázal aj u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Štúdia Lipid Rich Plaque (LRP) navyše ukázala, že lipidové pláty nevinných lézií sú spojené s následnými závažnými nežiaducimi koronárnymi príhodami u pacientov so známym ochorením koronárnych artérií. Preto je potrebné zvážiť prísnu kontrolu výskytu plátov a hladiny LDL-C pridaním inhibítorov PCSK9 a ezetimibu na začatie rýchlej a účinnej modifikácie plátu.8

Záver

Na záver možno konštatovať, že pridanie inhibítoru PCSK9 k liečbe statínmi s ezetimibom môže ďalej znižovať výskyt aterosklerotických plátov a hladiny lipidov.

Literatúra
  1. Soran H, Dent R, Durrington P. Evidence-based goals in LDL-C reduction. Clin Res Cardiol. 2017;106:237–248. doi: 10.1007/s00392-016-1069-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Robinson JG. Nonstatins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors: role in non-familial hypercholesterolemia. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):165–171. doi: 10.1016/j.pcad.2016.07.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. PRECISE–IVUS Investigators. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495–507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Robert P Giugliano 1, Christopher P Cannon 2, Michael A Blazing 3, at al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: .1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.
  5. Fábryová Ľ. Farmakologický manažment diabetickej dyslipidémie. Forum Diabetol 2017: 6(3): 155–163.
  6. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reiner Ž, Rydén L, EUROASPIRE V collaborators et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP Euroaspire V survey in 27 countries. Atherosclerosis. 2019;285:135–146. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Waksman R, Di Mario C, Torguson R, et al.. Identification of patients and plaques vulnerable to future coronary events with near-infrared spectroscopy intravascular ultrasound imaging: a prospective, cohort study. Lancet. 2019;394:1629–37. [PubMed] [Google Scholar]

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií