Faktory vhodné ke zvážení při zahajování léčby bazálním inzulinem u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin

Faktory vhodné ke zvážení při zahajování léčby bazálním inzulinem u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin

 

MUDr. Petr Žák, Ph.D. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

 

  Souhrn Žák P. Faktory vhodné ke zvážení při zahajování léčby bazálním inzulinem u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin. Farmakoterapie 2022; 18(3):433–436. Prevalence diabetického onemocnění ledvin (DKD), charakterizovaného poklesem eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo albuminurií ACR ≥ 3 mg/mmol, je vysoká, dosahuje téměř 50 %. Hodnocením rozdílů dosažených při léčbě inzulinem Gla-300 vs. Deg u pacientů s renálním onemocněním se zabývala subanalýza studie BRIGHT. Léčba Gla-300 byla spojena se signifikantně větší redukcí HbA1c od počátku sledování do 24. týdne v podskupině eGFR < 60 ml/min/ 1,73 m2. Pozorovaný rozdíl v glykemické kontrole vyjádřený redukcí HbA1c může mít vztah k rozdílům ve farmakokinetice/ farmakodynamice (podkožní formace precipitátu u Gla-300 vs. formace multihexamerů a vazba na albumin u Deg). Data získaná z klinických studií ukazují, že léčba diabetu u pacientů s DKD má svoje specifika, bezpečnostní rizika, která ale současné bazální inzuliny dovedou překlenout.   Klíčová slova diabetické onemocnění ledvin (DKD), inzulin degludek, inzulin glargin       Summary Žák P. Factors to consider when initiating basal insulin therapy in patients with diabetic kidney disease. Farmakoterapie 2022;18(3):433–436. The prevalence of diabetic kidney disease (DKD) characterized by a decrease in eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 or ACR albuminuria ≥ 3 mg/mmol is high, reaching almost 50 %. A subanalysis of the BRIGHT study assessed the differences in insulin Gla-300 and Deg treatment in patients with renal disease. Gla-300 treatment was associated with a significantly greater reduction in HbA1c from baseline to week 24 in the eGFR subgroup < 60 ml/min/1,73 m2. The observed difference in glycemic control in terms of HbA1c reduction may be related to differences in pharmacokinetics/pharmacodynamics (subcutaneous precipitate formation in Gla-300 vs multihexamer formation and albumin binding in Deg-100). Data from clinical trials indicate that diabetes treatment in patients with DKD has its specifics, safety risks, which current basal insulins can overcome.   Key words diabetic kidney disease (DKD), insulin degludec, insulin glargine   Prevalence diabetického onemocnení ledvin v evropské populaci Na podkladě dat zveřejněných The International Diabetes Federation (IDF) prevalence diabetu v dospělé evropské populaci představovala v roce 2019 8,9 % (95% CI: 7,0–12,0), v absolutních číslech se jednalo o 59,3 (46,3–80,2) milionů obyvatel a do roku 2030 je očekáván vzestup na 68,1 (52,6–89,6) milionu obyvatel.1 Ve studii The U.S. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), realizované v letech 2011–2012, byla u 19 % účastníků léčených pro diabetes 1. nebo 2. typu zachycena hodnota odhadované glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2. Prevalence diabetického onemocnění ledvin (DKD), charakterizovaného poklesem eGFR < 60 mm/min/1,73 m2 nebo albuminurií ACR ≥ 3 mg/mmol, je ještě významně vyšší – jde téměř o 50 % diabetické populace.2 Konsenzus American Diabetes Association (ADA) a European Association for the Study of Diabetes (EASD) s názvem Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes (2018)3 doporučil zavedení nového přístupu v iniciaci farmakologické léčby do klinické praxe, více orientovaného na pacienta a významněji zohledňujícího přítomné komorbidity. Před zahájením nové farmakoterapie nejprve zjišťujeme přidružené komorbidity pacienta nebo anamnestické údaje svědčící pro přítomnost následujících onemocnění: aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD), indikátory vysokého rizika ASCVD, chronické onemocnění ledvin (CKD) nebo srdeční selhání. V případě přítomnosti některé z uvedených diagnóz by měla být zahájena léčba inhibitory SGLT2 a/nebo receptorovými agonisty GLP-1 (GLP-1 RA) s prokázaným kardiovaskulárním prospěchem nezávisle na hodnotě glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Dalšími faktory, které bychom měli dle guidelines vzít v potaz, jsou riziko rozvoje hypoglykemie a ovlivnění tělesné hmotnosti nově zahajovanou léčbou (obrázek 1). Dle konsenzu ADA/EASD je při zahájení injekční léčby u diabetes mellitus (DM) 2. typu preferována léčba GLP-1 RA, v případě léčby inzulinem je doporučena kombinace inzulinu s GLP-1 RA pro větší účinnost a zajištění delšího období úspěšné léčby.3   Faktory vhodné k implementaci v algoritmu nově zahajované farmakoterapie při DKD Volba spojená s nově zahajovanou léčbou u pacientů s DKD je často obtížná, protože na jedné straně máme k dispozici zástupce z lékových skupin s prokázaným renoprotektivním účinkem (inhibitory SGLT2 a GLP-1 RA), ale při zahájení léčby těmito léky zůstává v Česku pro posouzení úhrady ze zdravotního pojištění v platnosti hodnota HbA1c > 60 mmol/mol. Mnoho našich pacientů tedy nedosáhne úhradových kritérií a současně je citlivých na míru spoluúčasti na léčbě – preferují léčbu hrazenou ze zdravotního pojištění. Lékař tak hledá pro pacienta s DKD léčbu dobře snášenou, účinně snižující glykemii, která nám umožní dosažení glykemických cílů při minimalizaci rizika hypoglykemie, optimálně z plně hrazených lékových skupin. Některé volby, jako metformin nebo sulfonylurea, jsou buď přímo kontraindikované, nebo nejsou doporučeny u pacientů s významným poklesem glomerulární filtrace, ať už z důvodu zvýšeného rizika hypoglykemie, akumulace farmaka nebo nedostatečného účinku. Léčba bazálním/rychle působícím inzulinem je využitelná od počínajících do vysoce pokročilých stadií CKD a napodobuje fyziologické regulace. V neposlední řadě je léčba inzulinem plně hrazena z veřejného zdravotního pojištění. V případě zahájení léčby inzulinem je u pacientů s DKD nutná opatrná titrace vzhledem k redukovanému inzulinovému renálnímu katabolismu a zhoršené hypoglykemické kontraregulační odpovědi.4   Výsledky studie BRIGHT Zástupci 2. generace inzulinových analog inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300) a inzulin degludek 100 U/ml (Deg) mají ve srovnání s 1. generací bazálních inzulinů, ke které patří např. glargin 100 U/ml (Gla-100), vylepšené farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti.5 Studie BRIGHT byla první studií přímo srovnávající zástupce 2. generace inzuliny Gla-300 a Deg u dosud inzulinem neléčených pacientů s DM 2. typu. Ukázala podobná zlepšení v glykemické kontrole během celého sledovaného období, ale také to, že léčba Gla-300 byla asociována s nižším rizikem hypoglykemie v průběhu celých 24 hodin (≤ 3,9 a ≤ 3,0) mmol/l v období iniciální 12týdenní titrační periody. Hodnocením rozdílů dosažených při léčbě Gla-300 a Deg u pacientů s renálním onemocněním se zabývala subanalýza studie BRIGHT.6 Léčba Gla-300 byla spojena se signifikantně větší redukcí HbA1c od počátku sledování do 24. týdne (8,58 %; 6,94 %) vs. Deg (8,30 %; 7,28 %) v podskupině eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (obrázek 2), průměrný rozdíl byl –0,43 % (95% CI: −0,74 až −0,12). Hodnoty HbA1c v ostatních renálních podskupinách byly obdobné pro oba hodnocené druhy inzulinu po celou dobu 24týdenního sledování. Stejně jako v celkové populaci ve studii BRIGHT byla v každé renální podskupině na počátku studie průměrná dávka Gla-300 vyšší než dávka Deg (dle instrukcí v příbalovém letáku 0,2 U/kg pro Gla-300 a 10 IU pro Deg-100). Denní dávky obou inzulinů byly nejvyšší u skupin s normální renální funkcí, nejnižší u skupin se středně těžkým a těžkým renálním postižením. Pozoruhodné bylo, že dávky inzulinu Gla-300 klesaly od podskupiny eGFR ≥ 90 ml/min/ 1,73 m2 ke skupině eGFR 60 na < 90 ml/min/1,73 m2 bez dalšího poklesu v podskupině s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Pozorovaný rozdíl v glykemické kontrole vyjádřený redukcí HbA1c může mít vztah k rozdílům ve farmakokinetice/farmakodynamice (podkožní formace precipitátu u Gla-300 vs. formace multihexamerů a vazba albuminu u Deg-100) a/nebo rozdílům v renálním katabolismu při nižších hodnotách eGFR. Fakt, že dávka Gla-300 se nesnížila pro podskupiny eGFR v rozmezí od 60 do 90 a < 60 ml/min/1,73 m2 eGFR na rozdíl od Deg, ukazuje na rozdíly mezi hodnocenými inzuliny, pokud je přítomen pokles v renálních funkcích. Tato subanalýza studie BRIGHT měla jistě své limitace – nejednalo se o prospektivní studii u pacientů s DKD, ačkoli analýza HbA1c u renálních podskupin byla předem naplánována. Počty pacientů v jednotlivých podskupinách nebyly určeny a následně bylo méně pacientů v podskupině < 60 ml/min/1,73 m2 vs. ≥ 90 ml/min/1,73 m2 (96 vs. 467). Výsledky studie BRIGHT ukázaly, že léčba Gla-300 versus Deg u inzulinem dosud neléčených pacientů s DM 2. typu a zhoršenými renálními funkcemi vedla k větší redukci HbA1c během celého sledovaného období bez rozdílu v incidenci hypoglykemie mezi oběma skupinami.   Gla-300 vs. Deg u pacientù se sníženou hladinou albuminu – data ze studie využívající CGM Nižší výskyt hypoglykemií u Gla-300 vs. Deg v titrační fázi studie BRIGHT vedl Kawaguchiho a kol.7 k postulování hypotézy, že by vysvětlením přítomného rozdílu mohl být vztah degludeku k sérovému albuminu. Při cestě degludeku z podkoží do krevního oběhu se degludek váže na albumin, aby dosáhl cílové tkáně, poté dojde k uvolnění z vazby a po navázání na inzulinový receptor dochází k vlastnímu glukózu snižujícímu účinku.8 Gla-300 se neváže na albumin. Inzulin detemir (Det) se také váže na albumin a korelace mezi hypoalbuminemií a hypoglykemií je u Det známá. Ve srovnání s Gla-100 měli pacienti léčení Det signifikantně více hypoglykemií při hladině sérového albuminu (s-alb) < 3,0 g/l. Kawaguchi a kol. navrhli studii u 30 pacientů s DM 2. typu, v níž byli v překříženém dvoufázovém designu pacienti léčeni Gla-300 a následně Deg, resp. Deg a následně Gla-300. Nebyly zaznamenány rozdíly mezi hodnocenými inzuliny pro s-alb ≥ 3,8 g/dl (n = 15). Pro hladinu s-alb < 3,8 g/l (n = 15) byly průměrná glykemie, čas v hypoglykemii < 3,9 mmol/l, čas v hypoglykemii < 3,0 mmol/l a čas v noční hypoglykemii signifikantně nižší při léčbě Gla-300 ve srovnání s Deg (p < 0,05). Pro vysvětlení vazby na sérový albumin inzulinů Det a Deg autoři použili vzorec, kdy asociační konstanta Ka = B/[F x HSAimm], při čemž B/F je poměr mezi vázaným a volným inzulinem a HSAimm je imobilizovaný sérový albumin stanovený pro Deg a Det. Hodnota Ka je konstanta; pokud je sérový albumin snížen, vázaný inzulin je také snížen a volný inzulin je zvýšen. Volný inzulin se váže na inzulinové receptory a je zodpovědný za hypoglykemizující efekt, snížení sérového albuminu tak představuje zvýšení rizika rozvoje hypoglykemie.9 Je vhodné připomenout, že přibližně 98 % Det je vázáno na sérový albumin a 99 % inzulinu Deg je vázáno na sérový albumin. Naopak u Det volný inzulin představuje přibližně 2 % a Deg má méně než 1 % volného inzulinu. Z tohoto důvodu je změna ve volném inzulinu v závislosti na změně s-alb větší u Deg ve srovnání s Det.10 Hodnocení glykemické variability dat z CGM v uvedené práci Kawaguchiho a kol.7 prokázala, že u pacientů s hodnotami glykemie nalačno před snídaní přibližně 5,6 mmol/l mělo signifikantně více pacientů léčených Deg noční hypoglykemii ve srovnání s inzulinem Gla-300. Kawaguchi na podkladě získaných dat v této studii upozorňuje na zvýšené riziko noční hypoglykemie u pacientů se sníženou hladinou s-alb při léčbě Deg. Současně považuje léčbu Gla-300 vzhledem k tomu, že léčba Gla-300 není ovlivněna hladinou sérového albuminu, za bezpečnější pro starší pacienty a pacienty s renálním onemocněním.   Závěr Prevalence DKD je celosvětově hrozivě vysoká a léčba inzulinem zůstává u pacientů s DKD vzhledem k tomu, že některé volby jako metformin nebo sulfonylurea jsou buď přímo kontraindikované, nebo nejsou u pacientů s významným poklesem glomerulární filtrace doporučeny, často jedinou z limitovaných možností farmakologické léčby. GLP-1 RA a SGLT2, jakožto farmaka s prokázaným renoprotektivním účinkem, nejsou z důvodu limitací v úhradě v některých případech pro pacienty dostupné. Klinická studie BRIGHT prokázala u pacientů s renálním postižením rozdíl mezi inzulinem Gla-300 a Deg v redukci HbA1c při srovnatelném riziku hypoglykemie. Data získaná z klinických studií ukazují, že léčba diabetu u pacientů s DKD má svoje specifika a bezpečnostní rizika, která ale současné bazální inzuliny dovedou překonat.   Literatura
  1. International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas Ninth Edition; 2019. Dostupné z: https://www.diabetesatlas.org.
  2. Collins AJ, Foley RN, Herzog C, et al. US Renal Data System 2012 Annual Data Report. Am J Kidney Dis 2013;61(Suppl 1): A7;E1–476.
  3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes 2022. Diabetes Care 2022;45(Suppl 1):S125–S143.
  4. Alsahli M, Gerich JE. Hypoglycemia, chronic kidney disease, and diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2014;89:1564–71.
  5. Becker RH, Nowotny I, Teichert L, et al. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab 2015;17:261–7.
  6. Haluzík M, Cheng A, Müller-Wieland D, et al. Differential glycaemic control with basal insulin glargine 300 U/mL versus degludec 100 U/mL according to kidney function in type 2 diabetes: A subanalysis from the BRIGHT trial. Diabetes Obes Metab 2020;22:1369–77.
  7. Kawaguchi Y, Sawa J, Hamai C, et al. Differential effect of hypoalbuminemia on hypoglycemia on type 2 diabetes patients treated with insulin glargine 300 U/mL and insulin degludec. Diabetes Ther 2019;10:1535–41.
  8. Vora J, Cariou B, Evans M, et al. Clinical use of insulin degludec. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31.
  9. Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I, et al. Albumin binding of insulins acylated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J 1995;312:725–31.
  10. Unnikrishnan AG, Bantwal G, Sahay RK. Translating structure to clinical properties of an ideal basal insulin. J Assoc Physicians India 2014;62(Suppl 1):15–20.
  11. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Článok bol prevzatý a uverejnený so súhlasom autora a odbornej redakcie Farmakoterapie. Vydanie Farmakoterapie 2022;18(3):273–436  
image_pdfStiahnuť PDF

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.14Ú/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií