Fixná kombinácia iGlarLixi verzus premixované inzulíny Čo nám hovoria výsledky štúdie SoliMix?

     

Odborná redakcia DIA News

  Premixované inzulíny sú stále často požívané v liečbe diabetu hlavne 2. typu napriek tomu, že sa spájajú s významným rizikom hypoglykémie a s nárastom hmotnosti. Fixná kombinácia inzulínu glargín 100 U/ml a GLP-1 receptorového agonistu lixisenatid (iGlarLixi) ponúka jednoduchú a účinnú intenzifikáciu liečby diabetu 2. typu v jednej injekcii denne. Vzhľadom na nedostatok klinických štúdií porovnávajúcich priamo iGlarLixi a premixované inzulíny boli doteraz vodidlom pre klinickú prax výsledky Bayeziánskej sieťovej metaanalýzy 8 randomizovaných klinických štúdií s celkovým počtom 3 538 pacientov s diabetom 2. typu (Home et al., 2020).     Hodnoteným parametrom boli dosiahnuté hodnoty HbA_1c. Referenčnými hodnotami pre porovnanie boli výsledky u pacientov liečených bazálnym inzulínom s alebo bez perorálnej liečby, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c < 7,0 %. Závery analýzy ukázali, že iGlarLixi znižuje štatisticky signifikantne viac hodnoty HbA_1c v porovnaní s premixovanými inzulínmi o 0,50 % percentuálneho bodu (95 % CI, -0,93; -0,06) s 98 % pravdepodobnosťou, že iGlarLixi je lepší. Obidva liečebné režimy mali porovnateľný podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA_1c < 7,0 % (Home et al., 2020). Pri hodnotení bezpečnosti iGlarLixi v porovnaní s premixovanými inzulínmi bol zistený nižší výskyt potvrdených a zdokumentovaných symptomatických hypoglykémií s mierou pravdepodobnosti 85 % a 93 %. Rovnako aj nižší prírastok hmotnosti -2,2 kg (95 % CI, -4,6; -0,1 kg) s 98 % pravdepodobnosťou, že výsledok je správny (Home et al., 2020). Tohto roku boli publikované výsledky otvorenej porovnávajúcej multicentrickej 26 týždňov trvajúcej štúdie SoliMix. Ide o prvú klinickú štúdiu priamo porovnávajúcu účinnosť a bezpečnosť fixnej kombinácie inzulínu glargín 100 U/ml a GLP-1 receptorového agonistu lixisenatid (iGlarLixi) s premixovaným inzulínom, dvojfázovou suspenziou 30 % rozpustného inzulínu aspartát (rýchlo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu) a 70 % inzulínu aspartát kryštalizovaného protamínom (strednodobo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu) (BIAsp 30) (McCrimmon et al., 2021). Do štúdie bolo zaradených 887 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných bazálnym inzulínom + perorálnymi antidiabetikami (metformín ± inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2)) na stabilnej dávke počas obdobia troch mesiacov, hodnoty HbA_1c ≥ 7,5 % a ≤ 10 %. Štúdia prebiehala v 89 centrách v 17 krajinách. Účastníci štúdie mali vek 59,8 ± 10,2 rokov, Body-Mass-Index (BMI) 29,9 ± 4,9 kg/m² a trvanie diabetu 13,0 ± 7,2 rokov. V čase zaradenia do štúdie 99,8 % účastníkov užívalo metformín a 23,2 % SGLT2 inhibítory. Liečba perorálnymi antidiabetikami pokračovala bez zmeny po zaradení do štúdie. Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) do vetvy liečenej iGlarLixi 1x denne (443 pacientov) a do vetvy liečenej BIAsp 30 2 x denne (444 pacientov) (Rosenstock et al., 2021). Hypoglykémia bola definovaná podľa kritérií American Diabetes Association (ADA) – úroveň 1 (glykémia < 3,9 mmol/l a ≥ 3,0 mmol/l), úroveň 2 (glykémia < 3,0 mmol/l) a úroveň 3 (ťažká hypoglykémia). Nočná hypoglykémia sa hodnotila post hoc v čase medzi uložením sa na spánok a prebudením sa alebo v čase medzi 0:00 – 6:00 hodinou (Rosenstock et al., 2021). V obidvoch primárnych cieľoch štúdie dosiahli pacienti liečení iGlarLixi štatisticky významne lepšie výsledky ako pacienti liečení BIAsp 30. Výsledky štúdie ukázali, že po 26 týždňoch liečby došlo vo vetve liečenej iGlarLixi k zníženiu HbA_1c o 1,3 ± 0,1 % a vo vetve BIAsp 30 o 1,1 ± 0,1 %, priemerný rozdiel -0,2 % (95 % CI, -0,4; -0,1) (p < 0,001). Primárnym cieľom pre iGlarLixi bolo preukázať non-inferioritu oproti BIAsp 30 v zmene HbA_1c, čo bolo dosiahnuté, následné hierarchické testovanie preukázalo superioritu (p<0.001).(Rosenstock et al., 2021). Za povšimnutie stojí skutočnosť, že rozdiely v znížení hodnoty HbA_1c a poklese hmotnosti zodpovedajú výsledkom už spomenutej Bayeziánskej sieťovej metaanalýzy (Home et al., 2020). Podobne aj výsledky sekundárnych cieľov štúdie favorizujú použitie iGlarLixi v porovnaní s BIAsp 30 (Rosenstock et al., 2021): Ďalšie výsledky štúdie favorizujúce iGlarLixi v porovnaní s BIAsp 30 (Rosenstock et al., 2021):   V skupine liečenej iGlarLixi v porovnaní so skupinou liečenou BIAsp 30 bol znížený výskyt hypoglykemických príhod počas celej doby trvania štúdie (Rosenstock et al., 2021): Počas celej štúdie sa vyskytli tri prípady hypoglykémie úroveň 3 (ťažká hypoglykémia), jeden prípad u iGlarLixi a dva prípady u BIAsp 30 (Rosenstock et al., 2021). Vo vetve liečenej iGlarLixi v porovnaní s vetvou liečenou BIAsp 30 bol potvrdený nižší výskyt hypoglykémií úroveň 2 (<3,0 mmol/l) v čase medzi uložením sa na spánok a prebudením sa (OR = 0,37 (95 % CI, 0,16; 0,84) a rovnako tiež v čase 0:00 – 6:00 hodinou (OR = 0,32 (95 % CI, 0,12; 0,90) (Rosenstock et al., 2021). V štúdii bola priamo porovnávaná fixná kombinácia iGlarLixi s najčastejšie používaným premixovaným inzulínom 30/70. Vzhľadom na skutočnosť, že výskyt hypoglykémií u iných kombinácií (pomerov) v rámci premixovaných inzulínov je vyšší ako v prípade premixovaného inzulínu s pomerom 30/70, môže byť pozitívny účinok fixnej kombinácie iGlarLixi ešte vyšší (Rosenstock et al., 2021). Počas celého trvania štúdie 26 týždňov bol výskyt nežiaducich účinkov (aspoň jeden u pacienta) o niečo vyšší u iGlarLixi (32,6 %) v porovnaní s BIAsp 30 (27,7 %) (Rosenstock et al., 2021). Autori štúdie SoliMix na základe výsledkov konštatovali, že fixná kombinácia inzulínu glargín 100 U/ml a GLP-1 receptorového agonistu lixisenatid (iGlarLixi) podávaná 1 x denne poskytuje lepšiu kontrolu glykémie spojenú s ďalšími výhodami pre pacienta v podobe pozitívneho vplyvu na hmotnosť a menšieho výskytu hypoglykémií v porovnaní s premixovaným inzulínom, dvojfázovou suspenziou 30 % rozpustného inzulínu aspartát a 70 % inzulínu aspartát kryštalizovaného protamínom (BIAsp 30) podávaného 2 x denne. Fixná kombinácia iGlarLixi je účinnejšia, jednoduchšia a dobre tolerovaná alternatíva k BIAsp 30 pre pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaným s bazálnym inzulínom + perorálnymi antidiabetikami (Rosenstock et al., 2021). Použitie fixnej kombinácie bazálneho inzulínu + GLP-1 receptorového agonistu môže byť vhodnou alternatívou pre pacientov, ktorí preferujú menej komplexné inzulínové režimy. Výhodou fixnej kombinácie je možnosť podania 1 x denne, časová flexibilita (v priebehu jednej hodiny pred akýmkoľvek jedlom) a nutnosti monitorovať glykémiu menej často v porovnaní s inzulínovými režimami, ktoré kombinujú prandiálny a bazálny inzulín. Uvedené skutočnosti môžu viesť k zlepšeniu kvality života pacienta s diabetom 2. typu a zlepšeniu adherencie k liečbe (Blonde et al., 2019; Deeks, 2019; Home et al., 2020). Klinické štúdie tiež ukázali, že účinok iGlarLixi nie je ovplyvnený vekom pacienta a trvaním diabetu, BMI, východiskovými hodnotami HbA_1c a pohlavím (Frias et al., 2019; Giorgino et al., 2020). Fixná kombinácia iGlarLixi taktiež účinne znižuje variabilitu glykémie (Aronson et al., 2019). Výsledky štúdie SoliMix sú v súlade s názorom expertov, že vo všeobecnosti fixná kombinácia bazálneho inzulínu (BI) + GLP-1 receptorového agonistu (GLP-1 RA) môže byť vhodnou alternatívou pre väčšinu pacientov s DM2 (~80 %) (Deeks, 2019; Perreault et al., 2019).   Literatúra

1. Aronson, R. et al. (2019): Diabetes Obes. Metab., 21, 726–731
2. Blonde, L. et al. (2019): Curr. Med. Res. Opin., 35, 793-804
3. Deeks, E. (2019): Drugs Ther. Perspect., 35, 470–480
4. Frias, J.P. et al. (2019): Diabetes Ther., 10, 21–33
5. Giorgino, F. et al. (2020): Diabetes Res. Clin. Pract., 170, 108478
6. Home, P. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 2179–2188
7. McCrimmon, R.J. et al. (2021): Diabetes Obes. Metab., 23, 1221–1231
8. Perreault, L. et al. (2019): Adv. Ther., 36, 265–277
9. Rosenstock, J. et al. (2021): Diabetes Care, 44, 1-10 (doi.org/10.2337/dc21-0393)