Glykemická variabilita – nezávislý rizikový faktor diabetických komplikácií

Glykemická variabilita – nezávislý rizikový faktor diabetických komplikácií

 

Odborná redakcia DIA News

  Glykemická variabilita je integrálnou súčasťou homeostázy glukózy. Podľa definície ide o meranie fluktuácie glukózy alebo iného parametra spojeného s homeostázou glukózy v danom časovom intervale. O jej negatívnych dopadoch ako nezávislého rizikového faktora pre diabetické komplikácie sa vedie diskusia už dlhšiu dobu. V minulosti mnohé štúdie ukázali na pozitívny vzťah medzi glykemickou variabilitou a mikrovaskulárnymi a makrovaskulárnymi komplikáciami diabetu. Štúdie poskytli od roku 2015 dôkazy, ktoré podporujú úlohu glykemickej variability ako nezávislého rizikového faktora pre vznik diabetických komplikácií. Pojem glykemická variabilita však nie je jednoznačne definovaný z hľadiska časového obdobia – môže byť chápaný v krátkodobom horizonte (v rámci jedného dňa alebo medzi jednotlivými dňami) alebo v dlhšom časovom horizonte. Podobne existujú rôzne metódy výpočtu variability glykémie, ktoré potom sťažujú jej hodnotenie v klinickej praxi (Ceriello et al., 2019).   Pri krátkodobom sledovaní variability glykémie hrajú dôležitú úlohu techniky kontinuálneho monitorovania glykémie, ktoré postupne nahrádzajú výsledky selfmonitoringu za použitia glukometrov. Sledovanie variability glykémie v krátkodobom časovom horizonte je dôležité z hľadiska prevencie hypoglykémie a hyperglykémie (Ceriello et al., 2019). Variabilita glykémie v krátkodobom a dlhodobom časovom horizonte je spojená s opakovanými epizódami závažnej/ťažkej hypoglykémie, ktoré zvyšujú riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality zo všetkých príčin (Pieber et al., 2018; Zinman et al., 2018). Z dlhodobého časového intervalu sú najčastejším sledovaným parametrom zmeny hodnôt glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c, napríklad medzi dvoma návštevami lekára v rámci pravidelnej kontroly pacienta. Druhým často používaným sledovaným parametrom sú hodnoty glykémie nalačno, respektíve hodnoty postprandiálnej glykémie. Aj keď výsledky analýz nie sú vždy úplne jednoznačné, ukazuje sa negatívny vplyv variability glykémie na celkový zdravotný stav v krátkodobom a tiež aj dlhodobom horizonte (Ceriello et al., 2019). Niektorí autori poukazujú na skutočnosť, že chronická hyperglykémia, epizódy hypoglykémie a glykemická variabilita tvoria spolu triumvirát, ktorý predstavuje rizikový faktor vzniku diabetických komplikácií, zvlášť kardiovaskulárnych. V rámci triumvirátu môže dochádzať k vzájomnému potenciovaniu jednotlivých položiek (Monnier et al., 2012). Výsledky z rôznych štúdií potvrdili vzťah medzi glykemickou variabilitou a komplikáciami spojenými s diabetom, ako sú: diabetická retinopatia, diabetická nefropatia, diabetická periférna neuropatia, hypoglykémia a mortalita, kardiovaskulárne ochorenia a kognitívne poruchy. Možnými mechanizmami môžu byť oxidatívny stres a fluktuácia hormónov (Zhou et al., 2020). Ďalej treba brať do úvahy vplyv glykemickej variability u diabetikov a tiež aj nediabetikov na stabilitu aterosklerotického plátu a potenciovanie subklinickej formy koronárnej aterosklerózy (Gu et al., 2018; Ceriello et al., 2019; Singleton et al., 2020). Treba podotknúť, že nie všetky štúdie potvrdili uvedené skutočnosti. Vysvetlením môže byť rozdielny dizajn štúdií, metodika monitorovania a výpočtu glykemickej variability. Preto sú s veľkým záujmom očakávané nové štúdie s veľkými skupinami pacientov spolu s metaanalýzami. V poslednej dobe vzbudila pozornosť veľká prospektívna kohortná štúdia, ktorá hodnotila vplyv variability hodnôt glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c na kardiovaskulárne (CV) ochorenie a mortalitu. Do štúdie bolo zaradených 147 811 osôb s diabetom 2. typu vo veku 45 – 84 rokov (priemerný vek 64,2 ± 10,0 roka) s dĺžkou sledovania10 rokov (medián 7,4 roka). Pacienti boli v rámci analýzy rozdelení do niekoľkých vekových skupín: 45 – 54, 55 – 64, 65 – 74 a 75 – 84 rokov (Wan et al., 2020). Štúdia potvrdila nasledovné skutočnosti:

1. Vzťah medzi variabilitou HbA_1c a CV morbiditou a mortalitou zo všetkých príčin bol potvrdený vo všetkých vekových skupinách a platil bez ohľadu na prítomnosť ďalších rizikových faktorov spojených s diabetom – pohlavie, BMI, fajčenie, LDL-cholesterol, hypertenzia, ochorenie obličiek a prítomnosť ďalších komorbidít.
2. Tieto vzťahy sú nepriamo úmerné k veku, čo znamená, že sú oveľa významnejšie v mladších vekových skupinách.
3. Variabilita hodnôt HbA_1c má väčší vplyv na CV morbiditu a mortalitu zo všetkých príčin pri nižších priemerných hodnotách HbA_1c v porovnaní s vyššími hodnotami HbA_1c, uvedené zistenia platia už aj pri priemerných hodnotách HbA_1c < 7 %, ktoré sa považujú za akceptovateľné.

  Uvedené výsledky posúvajú do popredia nutnosť venovať zvýšenú pozornosť variabilite hodnôt glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c v klinickej praxi, zvlášť u diabetikov v mladšom veku, kde sa predpokladá nižší výskyt všeobecne známych rizikových faktorov CV ochorení (Wan et al., 2020). Súčasné poznatky ukazujú na niekoľko ciest, ako znížiť variabilitu glykémie. Jednou z nich je voľba vhodného diétneho režimu založeného na príjme potravín s nízkym obsahom cukrov. V štúdiách sa porovnával účinok potravín s nízkym obsahom cukrov samostatne alebo v kombinácii s potravinami s vysokým obsahom tukov vs potraviny s vysokým obsahom cukrov. Potraviny s nízkym glykemickým indexom znižujú glykemickú variabilitu a zvyšujú oxidáciu tukov (Zhou et al., 2020). Nedávno publikované práce u osôb s prediabetom a diabetom 2. typu poskytli zaujímavé výsledky – ukazuje sa, že dôležité je nielen zloženie konzumovanej stravy, ale aj poradie príjmu potravín. Optimálne je konzumovať najprv bielkoviny alebo zeleninu a následne cukry. Autori konštatujú, že v bežnom živote uvedené zistenia znamenajú, že je vhodné konzumovať zeleninu a bielkoviny spolu na začiatku obeda alebo večere a potom prejsť k cukrom. Druhým možným variantom je začať so zeleninou a potom by mohla nasledovať kombinácia bielkoviny a cukry spolu. Jednoducho povedané, začínajme vždy šalátom. Sekvenčná konzumácia stravy oslabuje glykemický efekt (Shukla et al., 2019). Druhou cestou, ako upraviť glykemickú variabilitu, je fyzická aktivita. Pozitívny vplyv vhodne zvolenej fyzickej aktivity na glykemickú variabilitu a oxidatívny stres bol pozorovaný nielen u diabetikov, ale aj u nediabetikov. Boli študované rôzne režimy, ktoré zohľadňovali možnosti diabetikov a možnosti reálneho života (Zhou et al., 2020). Istým minimalistickým riešením by mohlo byť prerušovanie dlhodobého sedenia každých 15 minút chôdzou ľahkej intenzity v trvaní 3 minút, ktoré potvrdilo pozitívny účinok na glykémiu nalačno a nočnú variabilitu glykémie (Paing et al., 2019). Tretiu cestu nám ponúka moderná farmakologická liečba diabetu. Jednou z možností je použitie inzulínových analógov, či už prandiálnych alebo dlhodobo pôsobiacich (zvlášť 2. generácie), o ktorých vieme, že okrem iného majú zníženú intraindividuálnu variabilitu v porovnaní s „klasickými“ inzulínmi (Mathieu et al., 2017). Sľubne sa tiež ukazuje využitie „umelého pankreasu“, ktorý konštrukčne vychádza z kontinuálneho monitorovania glykémie v spojení s automatickým dávkovaním inzulínu v prípade diabetu 1. typu alebo nejakej farmakologickej liečby, ktorá znižuje glykemickú variabilitu v prípade diabetu 2. typu (Kovatchev, 2019). Potenciál znižovať glykemickú variabilitu bol popísaný na základe klinických štúdií okrem analógov inzulínu aj u GLP-1 receptorových agonistov, SGLT2 inhibítorov a DPP-4 inhibítorov (Ceriello et al., 2019; Kovatchev, 2019). Vhodnou voľbou je aj použitie fixnej kombinácie GLP-1 receptorového agonistu lixisenatidu a dlho účinkujúceho inzulínového analógu glargín 100 U/ml. Simultánne podávanie obidvoch komponentov malo väčší vplyv na úpravu glykemickej variability ako ich individuálne podávanie, navyše bez zvýšeného rizika hypoglykémie (Aronson et al., 2020). Nové poznatky o význame glykemickej variability nám otvárajú nové cesty zlepšenia kvality starostlivosti o pacientov s diabetom. To je jeden z dôvodov, prečo aj regulačné úrady čoraz viac presadzujú hodnotenie tohto parametra v rámci klinických štúdií a klinickej praxe (Aronson et al., 2020). Literatúra

1. Aronson, R. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 21, 726–731
2. Ceriello, A. et al. (2019): Lancet Diabetes Endocrinol., 7, 221-230
3. Gu, J. et al. (2018): Hellenic Soc. Cardiol., 59, 91-97
4. Kovatchev, B. (2019): J. Diabet. Sci. Technol., 13, 627–635
5. Mathieu, C. et al. (2017): Nature Rev. Endocrinol., 13, 385-399
6. Monnier, L. et al. (2012): Diabetes Res. Clin. Pract., 95, 303-311
7. Paing, A.C. et al. (2019): Diabet. Med., 36, 376-382
8. Pieber, T.R. et al. (2018): Diabetologia, 61, 58–65
9. Shukla, A.P. et al. (2019): Diabetes Obes. Metab., 21, 377–381
10. Singleton, M.J. et al. (2020): Diabetes, 69, 2186–2193
11. Tricó D. et al. (2016): Nutr. Diabet., 6, e226
12. Wan, E.Y.F. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 1316–1327
13. Zhou, Z. et al. (2020): Cardiovasc. Diabetol., 19, 102
14. Zinman, B. et al. (2018): Diabetologia, 61, 48–57