Liečba diabetes mellitus 2. typu vo vzťahu k poklesu funkcie B-buniek pankreasu

Odborná redakcia DIA News

  Diabetes mellitus 2. typu patrí medzi progresívne ochorenia s postupnou stratou funkcie B-buniek pankreasu. Na základe výsledkov známej štúdie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) môžeme usudzovať, že v čase diagnostikovania DM 2 T dosahuje pokles funkcie B-buniek pankreasu 40 – 50 % s následnou stratou funkčnosti 4 – 5 % ročne v dôsledku progresie ochorenia (Saisho, 2015). Včasná obnova normoglykémie po diagnostikovaní ochorenia má protektívny účinok na B-bunky pankreasu. Významnú poruchu funkcie B-buniek môžeme očakávať u pacientov s dlhším trvaním ochorenia, vysokými hodnotami glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c ≥ 9 % a/alebo s dlhodobým používaním liečby kontinuálne stimulujúcej B-bunky. Uvedené parametre preto ovplyvňujú výber vhodnej farmakologickej liečby (Wysham & Shubrook, 2020). Dlhodobé štúdie ukazujú, že trvanie diabetu 2. typu vyše desať rokov je zlomovým bodom, za ktorým je ireverzibilné poškodenie B-buniek v rozsahu, keď už nie je možné dosiahnuť normoglykémiu antidiabetikami, ktoré stimulujú inzulínovú sekréciu. Navyše táto liečba kladie väčšiu záťaž na B-bunky, čo prispieva k ich rýchlejšiemu „vyčerpaniu“ (White et al., 2016; Wysham & Shubrook, 2020). Kombinácia bazálneho inzulínového analógu glargínu a GLP-1 receptorového agonistu lixisenatidu iGlarLixi ponúka možnú alternatívu v liečbe diabetu 2. typu v dôsledku ich vzájomného komplementárneho účinku. Bazálny inzulínový analóg glargín zlepšuje glykémiu nalačno a lixisenatid postprandiálnu glykémiu (Aroda e al., 2016). Použitie komplementárnej liečby má svoju logiku, ktorá vychádza priamo z patofyziológie samotného ochorenia. Vzhľadom na skutočnosť, že na vzniku ochorenia sa podieľajú rôzne mechanizmy, zvolená liečba by mala ovplyvniť súčasne rôzne patofyziologické mechanizmy. Jedným z dôležitých cieľov liečby je zachovanie alebo zlepšenie funkcie B-buniek pankreasu (DeFronzo et al., 2013). Preferencie použitia fixnej duálnej liečby majú svoju oporu aj v štandardoch liečby American Diabetes Association (ADA) z roku 2020. Pri hodnotách HbA_1c ≥ 1,5 % nad stanovenými cieľovými hodnotami veľa pacientov vyžaduje duálnu kombinovanú liečbu, aby sa dosiahli požadované ciele liečby. ADA zdôrazňuje význam inzulínu ako antidiabetika s potvrdeným účinkom v podmienkach, keď už iné antidiabetiká nemajú dostatočný účinok. Preto by mal byť inzulín zvážený ako súčasť duálnej liečby (ADA, 2020). Dnes sa akceptuje, že včasné podanie inzulínu po diagnostikovaní diabetu 2. typu chráni B-bunky pred ďalšou stratou ich funkcie, tzv. vyčerpaním. Niektorí autori navrhujú, že pacienti s hodnotami HbA_1c ˃ 9 % v čase diagnózy by mali byť podrobení krátkodobej intenzifikovanej liečbe inzulínom s cieľom dosiahnuť normoglykémiu v časovom intervale niekoľkých týždňov (Wysham & Shubrook, 2020). Lixisenatid je krátkodobo účinkujúci agonista receptorov GLP-1. Intermitentne sa viaže na GLP-1 receptor, čo má za následok potenciáciu sekrécie inzulínu závislú od glykémie. Stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie a súčasne potláča sekréciu glukagónu. Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť, ktorou sa absorbuje glukóza z potravy a objaví sa v obehu. Krátkodobo účinkujúce GLP-1 receptorové agonisty (lixisenatid, exenatid 2 x denne) stimulujú GLP-1 receptory intermitentne, preto majú nižší účinok na sekréciu inzulínu nalačno a zároveň nie sú spájané s fenoménom tachyfylaxie vo vzťahu k spomaleniu vyprázdňovania žalúdka. GLP-1 receptorové agonisty s dlhodobým účinkom (liraglutid, exenatid LAR, semaglutid) kontinuálne aktivujú GLP-1 receptory, čo môže mať za následok ich postupnú desenzitizáciu, internalizáciu a následnú tachyfylaxiu vo vzťahu k spomaleniu vyprázdňovania žalúdka (Wysham & Shubrook, 2020). Štúdie taktiež ukázali, že dĺžka trvania ochorenia a markery zlyhávania B-buniek (hodnoty C-peptidu nalačno, nižší pomer C-peptid/kreatinín po jedle, prítomnosť GAD alebo ICA autoprotilátok) sú prediktormi horšej glykemickej odpovede na liečbu s GLP-1 receptorovými agonistami s dlhodobým účinkom (Jones et al., 2016; Wysham & Shubrook, 2020). Môžeme zhrnúť, že krátkodobo účinkujúce GLP-1 receptorové agonisty primárne znižujú postprandiálnu glykémiu inhibíciou/spomalením vyprázdňovania žalúdka. Zatiaľ čo skupina dlhodobo účinkujúcich GLP-1 receptorových agonistov má silnejší účinok na glykémiu nalačno cez svoj dominantne inzulínotropný a glukagónstatický účinok (Meier, 2012; Brunton & Wysham, 2020). Dôležitou skutočnosťou pre klinickú prax je poznatok, že lixisenatid zlepšuje kontrolu glykémie aj u pacientov v pokročilých štádiách diabetu 2. typu s nedostatočnou funkciou B-buniek cez mechanizmus pôsobenia nezávislý od inzulínu (Yabe et al., 2016; Bonadonna et al., 2017). Podobne aj fixná kombinácia iGlarLixi predstavuje efektívne riešenie glykémie bez ohľadu na trvanie diabetu 2. typu a hodnoty C-peptidu nalačno (miera funkčnosti B-buniek pankreasu) (Del Prato et al., 2020). Tým sa líší od iných antidiabetík s účinkom založeným na stimulácii B-buniek, ktorých účinnosť môže klesať s dĺžkou trvania ochorenia. Uvedený poznatok je v súlade s dnešným poznaním, že hodnoty C-peptidu negatívne korelujú s trvaním ochorenia (Del Prato et al., 2020). Podľa odhadu expertov vo všeobecnosti fixná kombinácia bazálny inzulín (BI) + GLP-1 receptorový agonista (GLP-1 RA) predstavuje prínos v liečbe diabetu 2. typu a môže byť vhodnou alternatívou pre väčšinu pacientov s DM 2 (~ 80 %) (Deeks, 2019; Perreault et al., 2019).   Literatúra:

1. American Diabetes Association (2020): Diabetes Care, 43 (Suppl. 1), S98–S110
2. Aroda, V.R. et al. (2016): Diabetes Care, 39, 1972–1980
3. Bonadonna, R.C. et al. (2017): Diabetes Metab. Res. Rev., 33, e2897
4. Brunton, S.A., Wysham, C. (2020): Postgrad. Med., 132, 3-14
5. Deeks, E. (2019): Drugs Ther. Perspect., 35, 470–480
6. DeFronzo, R.A. et al. (2013): Diabetes Care, 36 (Suppl. 2), S127-S138
7. Del Prato, S. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 1567–1576
8. Jones, A.G. et al. (2016): Diabetes Care, 39, 250–257
9. Meier, J.J. (2012): Nat. Rev. Endocrinol., 8, 728–742
10. Perreault, L. et al. (2019): Adv. Ther., 36, 265–277
11. Saisho, Y. (2015): World J. Diabetes, 15, 6, 109-124
12. White, M.G. et al (2016): Diabetes Care, 39, 2080–2088
13. Wysham, C., Shubrook, J. (2020): Postgrad. Med., 132, 10.1080/00325481.2020.1771047
14. Yabe, D. et al. (2016): J. Diabetes & Compl., 30, 1385–1392