Miesto nových hypolipidemických terapií v liečebnom algoritme dyslipidémií podľa konsenzu expertov Americkej kardiologickej spoločnosti ACC z roku  2022 o znižovaní LDL-cholesterolu pomocou nestatínovej liečby a v manažmente rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia

Miesto nových hypolipidemických terapií v liečebnom algoritme dyslipidémií podľa konsenzu expertov Americkej kardiologickej spoločnosti ACC z roku  2022 o znižovaní LDL-cholesterolu pomocou nestatínovej liečby a v manažmente rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia

 

 

Odborná redakcia KARDIO News

 

American College of Cardiology (ACC) má dlhú históriu tvorby dokumentov, ktorých cieľom je dopĺňať usmernenia pre klinickú prax a informovať lekárov v oblastiach, v ktorých ešte nie je dostatok údajov, alebo sú nové dôkazy a vyvíjajú sa.

V roku 2013 American College of Cardiology  (ACC) a American Heart Association (AHA) vydalo Odporúčania k liečbe vysokej hladiny LDL-cholesterolu a k zníženiu aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika (známe ako 2013 ACC/AHA usmernenia o cholesterole).1

V súvislosti s novými údajmi o ezetimibe vydalo ACC v roku 2016 dokument Konsenzus expertov American College of Cardiology 2016 o znižovaní LDL-cholesterolu pomocou nestatínovej liečby a o manažmente rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia.2

V roku 2017 bola publikovaná štúdia FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), ktorá preukázala, že inhibícia enzýmu proproteín konvertáza subtilizín/kexín typ 9 (PCSK9) evolokumabom u pacientov  s preukázaným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) vedie k zníženiu kardiovaskulárneho rizika znížením hladín LDL-cholesterolu (LDL-C).3

V roku 2018 bola publikovaná štúdia ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab), ktorá preukázala účinnosť u pacientov so zisteným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením na zníženie kardiovaskulárneho rizika znížením hladiny LDL-C.4

Multidisciplinárne odporúčania  AHA/ACC z roku 2018 k liečbe vysokej hladiny cholesterolu výrazne spresnili hodnotenie rizika rekurentných aterosklerotických kardiovaskulárnych príhod na úroveň jednotlivého pacienta.5

V tomto koncepte vyšli v roku 2019 aj najnovšie odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESH) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (ESC).6

Vzhľadom na to, že od posledných medzinárodných odporúčaní k liečbe dyslipidémií Americká lieková agentúra (Food and Drug Administration, FDA) aj Európska lieková agentúra (European Medicine Agency, EMA) schválila tri nové nestatínové lieky, kyselinu bempedoovú, evinakumab a inklisiran, Americká kardiologická spoločnosť usúdila, že lekári, pacienti, ako aj platcovia zdravotnej starostlivosti potrebujú poznať stanovisko expertov s cieľom dostať praktické usmernenie, kde je miesto týchto nových terapií v liečebnom algoritme, kým budú vydané novšie medzinárodne odporúčania, ktoré sa pripravujú.

Konsenzus expertov ACC 2022 si dal za cieľ odpovedať na tri kľúčové otázky:

  1. v akej populácii pacientov
  2. za akých podmienok
  3. v akom poradí by sa mali zvážiť najnovšie nestatínové lieky v liečebnom algoritme pacienta s dyslipidémiou.

 

Najnovšie nestatínové lieky

Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje hladinu cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. Podávanie kyseliny bempedoovej v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi hladinu lipidov znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non-HDL-C, non-high density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B) a celkového cholesterolu (TC, total cholesterol) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.

Účinnosť kyseliny bempedoovej sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 3 623 dospelých pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dislipidémiou, pričom 2 425 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kyseliny bempedoovej. Všetci pacienti dostávali kyselinu bempedoovú v dávke 180 mg alebo placebo perorálne jedenkrát denne. V dvoch skúšaniach dostávali pacienti základné liečby modifikujúce hladinu lipidov, ktoré pozostávali z maximálnej tolerovanej dávky statínu spolu s inými liečbami modifikujúcimi hladinu lipidov alebo bez nich. Dve skúšania sa uskutočnili u pacientov so zdokumentovanou intoleranciou statínov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých skúšaniach fázy 3 bolo priemerné percentuálne zníženie hladiny LDL-C oproti východiskovej hodnote v 12. týždni v porovnaní s placebom. Účinok kyseliny bempedoovej na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol doteraz stanovený.7

Evinakumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na proteín ANGPTL3 a inhibuje ho. ANGPTL3 je člen skupiny proteínov podobných angiopoetínu, ktorý je exprimovaný najmä v pečeni a hrá úlohu pri regulácii metabolizmu lipidov inhibíciou lipoproteínovej lipázy (LPL) a endoteliálnej lipázy (EL). Blokáda ANGPTL3 evinakumabom znižuje TG a HDL-C uvoľnením pôsobenia inhibície ANGPTL3 na LPL, resp. EL. Evinakumab znižuje LDL-C nezávisle od prítomnosti receptora LDL (LDLR) podporou spracovania lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a klírensu zvyškov VLDL proti prúdu tvorby LDL mechanizmom závislým od EL. Klinická účinnosť a bezpečnosť sa skúmala u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH) v štúdii ELIPSE-HoFH. Išlo o multicentrické dvojito zaslepené randomizované placebom kontrolované skúšanie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti evinakumabu v porovnaní s placebom u 65 pacientov s HoFH.

Účinok evinakumabu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený. 8

Inklisiran je dvojvláknová, malá interferujúca ribonukleová kyselina (small interfering ribonucleic acid, siRNA) znižujúca cholesterol, ktorá je na sense vlákne konjugovaná s trivalentným N-acetylgalaktozamínom (GalNAc) na uľahčenie vychytávania hepatocytmi.
V hepatocytoch využíva inklisiran interferenčný mechanizmus RNA a riadi katalytické štiepenie mRNA pre proproteínovú konvertázu subtilizínu/kexínu typu 9. Tým sa zvyšuje recyklácia a expresia receptorov pre LDL-C na bunkovom povrchu hepatocytov, čo zvyšuje vychytávanie LDL-C a znižuje hladiny LDL-C v obehu.

Účinnosť inklisiranu sa vyhodnotila v troch štúdiách fázy III u pacientov s aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) (ischemická choroba srdca, cerebrovaskulárna choroba alebo choroba periférnych artérií, s rizikovými ekvivalentami ASCVD (diabetes mellitus 2. typu, familiárna hypercholesterolémia alebo 10-ročné riziko kardiovaskulárnej udalosti zvýšené o 20 % alebo viac, stanovené podľa Framingham Risk Score alebo prostredníctvom ekvivalentného hodnotenia) a/alebo s familiárnou hypercholesterolémiou (FH)). Pacienti užívali maximálnu tolerovanú dávku statínu buď s inou liečbou upravujúcou lipidy alebo bez nej, a bolo u nich potrebné ďalšie zníženie LDL-C (pacienti neboli schopní dosiahnuť svoje ciele liečby). Približne 17 % pacientov netolerovalo statíny. Pacientom sa podali subkutánne injekcie 284 mg inklisiranu alebo placeba v 1. deň, 90. deň, 270. deň a 450. deň. Pacienti boli sledovaní do 540. dňa.

Účinok inklisiranu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa zatiaľ nestanovil.9

Konsenzus expertov ACC 2022 identifikoval vysokorizikové skupiny pacientov, ktoré by mohli mať prínos z nových nestatínových liekov na liečbu dyslipidémie.

 

Odporúčania k sekundárnej prevencii pre dospelých s ASKVO na maximálne tolerovaných dávkach statínu10:

A: Pacienti s ASKVO a veľmi vysokým rizikom ďalšej ASKVO príhody

Cieľ: LDL-C 1,4 mmol/l a 50 % zníženie LDL-C

Ak sa nedosiahne optimálne zníženie LDL-C:

  1. PCSK9 ihibítory (alirokumab, evolokumab) a/alebo ezetimib v prípade nedosiahnutia cieľa
  2. kyselina bempedoová alebo inklisiran

 

B: Pacienti s ASKVO bez veľmi vysokého rizika ďalšej ASKVO príhody

Cieľ: LDL-C 1,8 mmol/l a 50 % zníženie LDL-C

Ak sa nedosiahne optimálne zníženie LDL-C:

  1. ezetimib v prípade nedosiahnutia cieľa
  2. pridanie alebo zámena za PCSK9 ihibítory (alirokumab, evolokumab) v prípade nedosiahnutia cieľa
  3. kyselina bempedoová alebo inklisiran

 

C: Dospelí s veľmi vysokým KV rizikom alebo bez neho s pravdepodobnou intoleranciou na statíny:

  1. PCSK9 ihibítory (alirokumab, evolokumab) a/alebo ezetimib v prípade nedosiahnutia cieľa
  2. kyselina bempedoová alebo inklisiran, v prípade nedosiahnutia cieľa
  3. evinakumab u homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie (HoFH)
  4. U niektorých dospelých z vyššie uvedených kategórií, ktorí vyžadujú ešte väčšie zníženie LDL-C na zníženie rizika rekurentnej ASKVO príhody, je možné zvážiť simultánnu kombináciu 2 liekov za účelom čo najrýchlejšieho zníženia KV rizika. Je možné zvážiť maximálne tolerované dávky statínu s/alebo bez ezetimibu a súčasne PCSK9 ihibítory (alirokumab, evolokumab), alebo maximálne tolerované dávky statínu a ezetimib. (upravené podľa 10).

 

Kritériá na zaradenie pacientov do kategórie veľmi vysokého rizika* ďalšej ASKVO príhody10:

Veľké ASKVO príhody

  • Nedávny akútny koronárny syndróm (AKS) (v priebehu posledných 12 mesiacov)
  • Prekonaný infarkt myokardu iný ako AKS uvedený vyššie
  • Prekonaná cievna mozgová príhoda
  • Symptomatické periférne artériové ochorenie (PAO), (anamnéza klaudikačných bolestí s ABI < 0,85 alebo predchádzajúca revaskularizácia či amputácia)

 

Faktory vysokého rizika

  • Vek ≥ 65 rokov
  • Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia
  • Koronárny artériový bypass alebo perkutánna koronárna intervencia v anamnéze mimo veľkých ASKVO príhod
  • Diabetes
  • Hypertenzia
  • Chronické ochorenie obličiek (eGFR 15 – 59 ml/min/1,73 m2)
  • Fajčenie
  • Konštantne zvýšené LDL-C ≥ 2,6 mmol/l napriek maximálne tolerovaným dávkam statínu a ezetimibu
  • Kongestívne srdcové zlyhanie v anamnéze

*Veľmi vysoké riziko zahŕňa viacnásobné veľké ASKVO príhody alebo 1 veľkú príhodu a viac rizikových faktorov.

V súčasnoti sú PCSK9 ihibítory (alirokumab, evolokumab) preferované ako lieky 1. voľby pre dospelých s ASKVO, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-C na maximálne tolerovaných dávkach statínu vzhľadom na ich bezpečnosť, účinnosť a preukázanú redukciu kardiovaskulárnej morbidity a mortality v štúdiách FOURIER a ODYSSEY Outcomes.3,4

Účinok inklisiranu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa skúma v štúdiách ORION-4 a VICTORION-2P, ktorých ukončenie sa predpokladá v roku 2026 a 2027. Avšak vzhľadom na dávkovanie dvakrát ročne je možné  inclisiran zvážiť u pacientov so slabou adherenciou k PCSK9 inhibítorom a u pacientov s nežiaducimi účinkami k obidvom PCSK9 inhibítorom.10

U pacientov s klinickým ASKVO a veľmi vysokým rizikom by sa v prvom rade malo sledovať čo najväčšie percentuálne zníženie LDL-C a absolútne zníženie LDL-C a non-HDL-C.  Avšak u pacientov s  pretrvávajúcou hypertriglyceridémiou napriek dodržiavaniu úprav životosprávy a liekov by sa malo postupovať podľa odporúčaní ACC z roku 2021 o liečbe hypertriglyceridémie. Hypertriglyceridémia je spojená so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom a pankreatitídou (najmä u pacientov s hladinami triglyceridov ≥ 5,65 mmol/l (500 mg/dl). Preto je opodstatnená liečba pacientov s klinickým ASKVO a veľmi vysokým rizikom, ktorí majú pretrvávajúcu hypertriglyceridémiu napriek statínovej a nestatínovej hypolipidemickej liečbe.11

 

Literatúra
  1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2935–2959
  2. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;68:92–125.
  3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.
  4. G. Schwartz et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107.
  5. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73:285–350.
  6. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020) 41, 111-188. Dostupné na: doi:10.1093/eurheartj/ehz455
  7. Súhrn charakteristických vlastností lieku Nilemdo (online). [cit. 25_02_2023]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nilemdo-epar-product-information_sk.pdf
  8. Súhrn charakteristických vlastností lieku Evkeeza (online). [cit. 25_02_2023]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evkeeza-epar-product-information_sk.pdf
  9. Súhrn charakteristických vlastností lieku Leqvio (online). [cit. 25_02_2023]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_sk.pdf
  10. Lloyd-Jones D. et al. 2022 ECDP on Role of Nonstatin Therapies for LDL-C lowering. J Am Col Cardiol 2022(80),14: 1366-1418. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.07.006
  11. Virani SS, Morris PB, Agarwala A, et al. 2021 ACC expert consensus decision pathway on the management of ASCVD risk reduction in patients with persistent hypertriglyceridemia: a report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;78:960–993.
 

Páčil sa Vám článok?

Stiahnuť článok

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií