Odborná kazuistika – Sclerosis multiplex a vek

 

MUDr. Daniela Čopíková-Cudráková I. Neurologická Klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava

        ÚVOD Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové demyelinizačné a neurodegeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému (CNS). Typicky postihuje mladých dospelých, najčastejšie medzi 20. – 40. rokom života, ale vyskytuje sa aj u detí a vo veku nad 50 rokov.¹ V dôsledku autoimunitného zápalu dochádza k demyelinizácii a sekundárne k axonálnej strate, ktoré vedú k mozgovej atrofii.² SM je závažné, kauzálne nevyliečiteľné ochorenie, ktoré môže viesť k trvalej invalidizácii pacienta.³ Etiológia ochorenia nie je jednoznačná. Viaceré zdroje uvádzajú, že ide o multifaktoriálne podmienené ochorenie. Na rozvoji ochorenia sa podieľajú genetické aj environmentálne faktory.⁴ Patofyziológia ochorenia sa vysvetľuje interakciou CNS a imunitného systému. Najčastejšie sa vyskytuje relaps-remitujúca forma SM (RR SM) (80 %) charakterizovaná striedaním atakov a remisií. U väčšiny týchto pacientov (65 %) časom (po 5 – 15 rokoch od začiatku RR SM) vzniká sekundárne progresívna forma SM (SP SM). U menšej časti pacientov (10 %) dochádza k pozvoľnej progresii neurologického deficitu (dominuje spastická paraparéza dolných končatín) bez akútnych atakov od začiatku ochorenia. Vtedy ide o primárne progresívnu formu SM (PP SM).^{3, 4} Všeobecne je priebeh ochorenia veľmi individuálny. I keď kauzálna liečba neexistuje, k dispozícii je imunomodulačná liečba. Aktuálne už máme viaceré prípravky s rôznym mechanizmom účinku, kde je základným cieľom znížiť počet a závažnosť atakov, spomaliť progresiu ochorenia a zvýšiť kvalitu života pacientov.² Manažment liečby musí byť dynamický, prispôsobený potrebám pacienta. Nové prístupy k liečbe SM definujú optimálnu účinnosť terapie ako stav, keď pacient nemá žiadne klinické (ataky, progresia dizability) ani paraklinické (MRI aktivita) príznaky ochorenia. Na tento stav sa používa termín „NEDA“ – No Evidence of Disease Activity.² V prvých rokoch zavedenia imunomodulačnej liečby sme mali na Slovensku vekové indikačné obmedzenie na úhradu liečby zdravotnými poisťovňami u relaps-remitujúcej formy SM do 45 rokov a u sekundárne progresívnej SM do 55 rokov. A tak sa časť pacientov vyššej vekovej skupiny k liečbe nedostala, resp. pri potrebe zmeny liečby boli možnosti tiež vekovo obmedzené. Keďže imunitný systém človeka podlieha v priebehu života zmenám, je dôležité pochopiť rozdiely, a teda aj rozdielny terapeutický manažment v závislosti od veku.   Imunosenescencia u pacientov s SM Počet starších pacientov s SM rastie, najmä v dôsledku predlžovania priemernej dĺžky života bežnej populácie a dostupnosti účinných chorobu modifikujúcich liečebných postupov.⁵ Napriek tomu, že súčasné liečebné postupy znižujú frekvenciu recidív a spomaľujú progresiu ochorenia, nedokážu zastaviť akumuláciu dizability spojenú s progresiou ochorenia. Jedným z možných vysvetlení je vplyv imunosenescencie, ktorá je spojená s akumuláciou neobvyklých podskupín imunitných buniek, o ktorých sa predpokladá, že zohrávajú úlohu vo vývoji procesu skorého starnutia v autoimunite.⁵ Imunosenescencia je definovaná ako zmeny súvisiace s vekom, ktoré prebiehajú v imunitnom systéme. Vo všeobecnosti majú za následok vyššiu náchylnosť na infekcie, zníženú odpoveď na vakcíny a vyššiu prevalenciu autoimunitných a neurodegeneratívnych ochorení. Proces imunosenescencie je dôsledkom série udalostí, ktoré ovplyvňujú procesy diferenciácie a dozrievania rôznych subtypov imunitných buniek, ako aj ich funkčnosť.⁵ Imunosenescencia je definovaná súborom imunitných markerov známych ako fenotyp imunitného rizika, ktorý zahŕňa inverziu pomeru buniek CD4+/CD8+, expanziu CD8+CD28− T-buniek, prítomnosť séropozitivity cytomegalovírusu (CMV), slabú proliferáciu T-buniek a nízky počet B-buniek. V skutočnosti sú črty fenotypu imunitného rizika spojené so zvýšenou morbiditou a mortalitou u starších jedincov. Nedávne štúdie navyše odhalili, že proces starnutia je tiež spojený so zvýšenou aktivitou imunosupresívnych buniek, ako sú regulačné T-bunky, regulačné B-bunky a myeloidné supresorové bunky.⁵ Okrem toho dochádza u pacientov so SM k urýchleniu neurodegenerácie v dôsledku poklesu remyelinizačnej kapacity nervového systému. Dôkazy v literatúre naznačujú, že remyelinizačná kapacita mozgu je na začiatku ochorenia vysoká s následným prudkým poklesom s vekom.⁶ Vekom podmienené zmeny ovplyvňujúce vrodený a adaptívny imunitný systém môžu vysvetliť zvýšený výskyt primárnych foriem SM u pacientov starších ako 50 rokov. Podobne môžu tieto zmeny hrať úlohu pri intolerancii alebo strate účinnosti rôznych imunomodulačných liekov.⁶Tak ako začiatok imunomodulačnej liečby u staršej populácie pacientov s SM vyvoláva otázky, aj jej eventuálne ukončenie je diskutované. Pri prerušovaní liečby musíme brať do úvahy faktory, ako je vek, absencia klinickej/rádiologickej aktivity ochorenia v predchádzajúcich rokoch. Pacient tiež musí podpísať súhlas s ukončením liečby. V súčasnosti sa uskutočňuje randomizovaná klinická štúdia DISCOMS, ktorá hodnotí riziko klinických alebo rádiologických relapsov po prerušení liečby u pacientov starších ako 55 rokov. To prispeje k ďalším údajom, ktoré môžu pomôcť zaviesť liečebný prístup v podskupine pacientov, ktorých farmaceutické spoločnosti často prehliadajú, no majú obzvlášť významný vplyv na každodennú prax neurológov, ktorí liečia pacientov s SM.⁷ Od roku 2008 (na základe žiadostí pacientskych organizácii) bola veková diskriminácia vzhľadom na úhradu liečby SM zastavená. Aktuálne máme vekovo ohraničený (do 55 rokov) len jeden liek – ocrelizumab, ktorý je v indikácii primárne progresívnej formy. Tým pádom sa vytvorili možnosti kontinuálnej liečby aj po niekoľko desaťročí a pribúdajú nám pacienti vyšších vekových skupín, ktorí sú systematicky liečení. Priemerný vek dožívania sa pacientov s SM v našich podmienkach je 77 rokov (ŠÚKL, 2020). Výrazný vplyv tu má forma ochorenia, doba stanovenia diagnózy a začatia liečby. Je dôležité pochopenie vplyvu veku na imunitný systém a progresiu ochorenia, ako aj predčasného imunitného starnutia pozorovaného u pacientov s SM, aby bola vyvinutá účinná imunoterapia proti imunosenescencii pri SM.⁵ Kazuistika Kazuistika popisuje 70-ročnú pacientku so sclerosis multiplex. V súčasnosti ide o najstaršiu pacientku, ktorá je v našom centre na imunomodulačnej liečbe. V roku 1986 (ako 34-ročná) mala retrobulbárnu neuritídu vľavo. Bola hospitalizovaná na očnom oddelení, preliečená celkovými kortikoidmi, ale vľavo zostal reziduálny nález. V roku 2000 jej oslabla ľ. DK, bola hospitalizovaná na NO v Považskej Bystrici, kde doplnili vyšetrenie MRI mozgu a vyšetrenie likvoru. Stav uzavreli ako sclerosis multiplex, EDSS: 2. Pacientka spĺňala kritériá pre imunomodulačnú liečbu, ale vek 48 rokov bol indikačným obmedzením pre úhradu liečby zdravotnými poisťovňami. Pacientka mala v roku 2004 a 2006 ataky preliečené kortikoidmi. Keďže 18. 4. 2008 bolo zrušené vekové obmedzenie vzhľadom na úhradu imunomodulačnej liečby, po ďalšom ataku (EDSS: 3) začala v novembri v roku 2008 (ako 56-ročná) liečbu glatiraméracetátom až do novembra v roku 2014, keď bola pre atak základného ochorenia liečba vyhodnotená ako neúčinná.   Pacientka stále spĺňala kritériá pre chorobu modifikujúcu liečbu (DMT – Disease Modifying Therapy), EDSS: 3,5 a vo februári roku 2015 začala liečbu interferónom beta-la (Rebif 44). Liečba bola ukončená v januári roku 2019 na základe genetického vyšetrenia MxA proteínu (Myxovirus Resistance Protein A), ktorého jednonásobná expresia svedčila pre nedostatočný biologický efekt liečby. Keďže pacientka stále spĺňala kritériá pre DMT – EDSS: 4, v MR náleze zachytené zväčšenie dvoch lézií – bola jej odporučená liečba teriflunomidom, ktorú začala vo februári roku 2019 ako 67-ročná. Teriflunomid (tbl.) má cytostatický efekt na aktivované, rýchlo proliferujúce T- a B-lymfocyty na periférii, inhibuje de novo syntézu pyrimidínu.  

Obrázok č.3: MRI mozgu pacientky v roku 2022, FLAIR

Aktuálne v liečbe pokračuje, atak nebol zaznamenaný, EDSS: 3,5, opakované vyšetrenia laboratórnych parametrov boli v norme. Na kontrolných MRI – v roku 2021 a 2022 je nález bez progresie počtu lézií, atrofia mozgu nie je prítomná. Anualizovaná zmena celkového objemu mozgu je 0,92 %, čo je však vzhľadom na vek primerané (do 2,4 % u osôb nad 60 rokov). V posledných rokoch sme začali systematicky vyšetrovať aj hladinu neurofilament v sére – hodnoty, ktoré máme k dispozícii, majú descendentný charakter.   Diskusia Naša pacientka je dôkazom, že vek nemôže byť diskriminačným faktorom pri rozhodovaní o liečbe sclerosis multiplex. Nie je tiež vylúčené, že vzhľadom na priebeh ide v prípade našej pacientky o benígnu formu sclerosis multiplex.  

Obrázky č. 4: MRI Icometric pacientky v roku 2021* Obrázky č. 5: MRI Icometric pacientky v roku 2021*

Obrázky č. 6: MRI Icometric pacientky v roku 2022* Obrázky č. 7: MRI Icometric pacientky v roku 2022* V 50. rokoch 20. storočia sa zistilo, že existuje podskupina pacientov so sclerosis multiplex, ktorá vykazuje malú alebo žiadnu progresiu závažnosti ochorenia v priebehu času a bol použitý termín „benígna sclerosis multiplex“.⁸ Hoci značné množstvo výskumov v oblasti SM svedčí o multifaktoriálnom pozadí závažnosti ochorenia, dodnes je stále ťažké predpovedať, či bude priebeh na začiatku benígny a je ťažké nájsť faktory, ktoré ovplyvňujú priebeh ochorenia. Udržanie alebo obnovenie nervového vedenia vnútri lézie CNS sa zdá podstatou toho, aby priebeh zostal „benígny“.⁸  

Graf č.1: Dizabilita pacientky podľa EDSS

Tento fakt podporujú aj dôkazy založené na MRI, podľa ktorých existujú tri potenciálne, ale navzájom sa nevylučujúce vysvetlenia pre klinický priebeh benígnej formy.   Aj v našom prípade by hlavne na základe nálezov na MRI mohlo ísť o benígnu formu. Tak sa otvára otázka významu chronickej imunomodulačnej liečby a hlavne jej začiatok vo vyššom veku. Ako však bolo v predchádzajúcej časti konštatované, je ťažké predpokladať priebeh ochorenia. V prípade našej pacientky boli opakované ataky preliečované celkovými kortikoidmi a po začatí imunomodulačnej liečby ustali. Následný priebeh aj vo vyššom veku nesvedčí o prechode do sekundárne progresívnej formy (EDSS, MRI a pNFL). O eventuálne ukončenie imunomodulačnej liečby pacientka nepožiadala.  

Tabuľka č.1: Hladiny ľahkých reťazcov neurofilament v sére

  Záver Sclerosis multiplex má multifaktoriálnu genézu, pestrý klinický obraz i priebeh ochorenia. Každý pacient s SM je iný a treba k nemu pristupovať individuálne a bez predsudkov.   Literatúra

1. HALÚSKOVÁ, S., PAVELEK, Z., VALIŠ, M. Farmakovigilance nových léčebných přípravků pro roztroušenou sklerózu. Farmakoterapeutická revue. 2019, 4(5), 622-629. ISSN 2533-6878.
2. PETERKA, M. Nová éra léčby roztroušené sklerózy. Neurológia pre prax. 2019, 20(4), 278-281. ISSN 1335-9592.
3. KRASULOVÁ, E. Hodnocení účinnosti léčby roztroušené sklerózy ve 21. století. Neurológia pre prax. 2019, 20(4), 270-274. ISSN 1335-9592.
4. LISÝ, Ľ. 5-ročné výsledky liečby okrelizumabom u pacientov s relapsujúcou sclerosis multiplex. Neurológia pre prax. 2019, 20(S3), 2-7. ISSN 1337-4451.
5. DEMA, M., EIXARCH, H., VILLAR, L. M., MONTALBAN, X., ESPEJO, C. Immunosenescence in multiple sclerosis: the identification of new therapeutic targets. Autoimmunity Reviews [online]. 2021, 20(9) [cit. 2022-08-03]. ISSN 1568-9972. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102893
6. OSTOLAZA IBÁÑEZ, A., CORROZA LAVIÑETA, J., AYUSO BLANCO, T. Inmunosenescencia: el rol de la edad en la esclerosis múltiple. Neurología [online]. 2020 [cit. 2022-08-10]. ISSN 0213-4853. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.05.016
7. Mount Sinai. Discontinuation of Disease Modifying Therapies (DMTs) in Multiple Sclerosis (MS): Extension of the DISCOMS Study [online]. ©2022 [cit. 2022-08-11]. Dostupné z: https://www.mountsinai.org/clinical-trials/discontinuation-of-disease-modifying-therapies-dmts-in-multiple-sclerosis-ms-extension-of-discoms-study
8. RAMSARANSING, G. S. M., DE KEYSER, J. Benign course in multiple sclerosis: a review. Acta Neurologica Scandinavica [online]. 2006, 113(6), 359-369 [cit. 2022-08-23]. ISSN 0001-6314. Dostupné z: https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2006.00637.x
9. ROVARIS, M., BARKHOF, F., CALABRESE, M. et al. MRI features of benign multiple sclerosis: Toward a new definition of this disease phenotype. Neurology [online]. 2009, 72(19), 1693-1701 [cit. 2022-08-23]. ISSN 0028-3878. Dostupné z: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181a55feb

  * Obrázky vyšetrenia MRI použité so súhlasom Dr. Magnet s. r. o., pracovisko Kramáre. Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.  

Zdroj: ATLAS OF MS, 2020. Dostupné z: https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf