Odborná kazuistika – Sclerosis multiplex a vek

Odborná kazuistika – Sclerosis multiplex a vek

 

MUDr. Daniela Čopíková-Cudráková I. Neurologická Klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava

        ÚVOD Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové demyelinizačné a neurodegeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému (CNS). Typicky postihuje mladých dospelých, najčastejšie medzi 20. – 40. rokom života, ale vyskytuje sa aj u detí a vo veku nad 50 rokov.1 V dôsledku autoimunitného zápalu dochádza k demyelinizácii a sekundárne k axonálnej strate, ktoré vedú k mozgovej atrofii.2 SM je závažné, kauzálne nevyliečiteľné ochorenie, ktoré môže viesť k trvalej invalidizácii pacienta.3 Etiológia ochorenia nie je jednoznačná. Viaceré zdroje uvádzajú, že ide o multifaktoriálne podmienené ochorenie. Na rozvoji ochorenia sa podieľajú genetické aj environmentálne faktory.4 Patofyziológia ochorenia sa vysvetľuje interakciou CNS a imunitného systému. Najčastejšie sa vyskytuje relaps-remitujúca forma SM (RR SM) (80 %) charakterizovaná striedaním atakov a remisií. U väčšiny týchto pacientov (65 %) časom (po 5 – 15 rokoch od začiatku RR SM) vzniká sekundárne progresívna forma SM (SP SM). U menšej časti pacientov (10 %) dochádza k pozvoľnej progresii neurologického deficitu (dominuje spastická paraparéza dolných končatín) bez akútnych atakov od začiatku ochorenia. Vtedy ide o primárne progresívnu formu SM (PP SM).3, 4 Všeobecne je priebeh ochorenia veľmi individuálny. I keď kauzálna liečba neexistuje, k dispozícii je imunomodulačná liečba. Aktuálne už máme viaceré prípravky s rôznym mechanizmom účinku, kde je základným cieľom znížiť počet a závažnosť atakov, spomaliť progresiu ochorenia a zvýšiť kvalitu života pacientov.2 Manažment liečby musí byť dynamický, prispôsobený potrebám pacienta. Nové prístupy k liečbe SM definujú optimálnu účinnosť terapie ako stav, keď pacient nemá žiadne klinické (ataky, progresia dizability) ani paraklinické (MRI aktivita) príznaky ochorenia. Na tento stav sa používa termín „NEDA“ – No Evidence of Disease Activity.2 V prvých rokoch zavedenia imunomodulačnej liečby sme mali na Slovensku vekové indikačné obmedzenie na úhradu liečby zdravotnými poisťovňami u relaps-remitujúcej formy SM do 45 rokov a u sekundárne progresívnej SM do 55 rokov. A tak sa časť pacientov vyššej vekovej skupiny k liečbe nedostala, resp. pri potrebe zmeny liečby boli možnosti tiež vekovo obmedzené. Keďže imunitný systém človeka podlieha v priebehu života zmenám, je dôležité pochopiť rozdiely, a teda aj rozdielny terapeutický manažment v závislosti od veku.   Imunosenescencia u pacientov s SM Počet starších pacientov s SM rastie, najmä v dôsledku predlžovania priemernej dĺžky života bežnej populácie a dostupnosti účinných chorobu modifikujúcich liečebných postupov.5 Napriek tomu, že súčasné liečebné postupy znižujú frekvenciu recidív a spomaľujú progresiu ochorenia, nedokážu zastaviť akumuláciu dizability spojenú s progresiou ochorenia. Jedným z možných vysvetlení je vplyv imunosenescencie, ktorá je spojená s akumuláciou neobvyklých podskupín imunitných buniek, o ktorých sa predpokladá, že zohrávajú úlohu vo vývoji procesu skorého starnutia v autoimunite.5 Imunosenescencia je definovaná ako zmeny súvisiace s vekom, ktoré prebiehajú v imunitnom systéme. Vo všeobecnosti majú za následok vyššiu náchylnosť na infekcie, zníženú odpoveď na vakcíny a vyššiu prevalenciu autoimunitných a neurodegeneratívnych ochorení. Proces imunosenescencie je dôsledkom série udalostí, ktoré ovplyvňujú procesy diferenciácie a dozrievania rôznych subtypov imunitných buniek, ako aj ich funkčnosť.5 Imunosenescencia je definovaná súborom imunitných markerov známych ako fenotyp imunitného rizika, ktorý zahŕňa inverziu pomeru buniek CD4+/CD8+, expanziu CD8+CD28− T-buniek, prítomnosť séropozitivity cytomegalovírusu (CMV), slabú proliferáciu T-buniek a nízky počet B-buniek. V skutočnosti sú črty fenotypu imunitného rizika spojené so zvýšenou morbiditou a mortalitou u starších jedincov. Nedávne štúdie navyše odhalili, že proces starnutia je tiež spojený so zvýšenou aktivitou imunosupresívnych buniek, ako sú regulačné T-bunky, regulačné B-bunky a myeloidné supresorové bunky.5 Okrem toho dochádza u pacientov so SM k urýchleniu neurodegenerácie v dôsledku poklesu remyelinizačnej kapacity nervového systému. Dôkazy v literatúre naznačujú, že remyelinizačná kapacita mozgu je na začiatku ochorenia vysoká s následným prudkým poklesom s vekom.6 Vekom podmienené zmeny ovplyvňujúce vrodený a adaptívny imunitný systém môžu vysvetliť zvýšený výskyt primárnych foriem SM u pacientov starších ako 50 rokov. Podobne môžu tieto zmeny hrať úlohu pri intolerancii alebo strate účinnosti rôznych imunomodulačných liekov.6Tak ako začiatok imunomodulačnej liečby u staršej populácie pacientov s SM vyvoláva otázky, aj jej eventuálne ukončenie je diskutované. Pri prerušovaní liečby musíme brať do úvahy faktory, ako je vek, absencia klinickej/rádiologickej aktivity ochorenia v predchádzajúcich rokoch. Pacient tiež musí podpísať súhlas s ukončením liečby. V súčasnosti sa uskutočňuje randomizovaná klinická štúdia DISCOMS, ktorá hodnotí riziko klinických alebo rádiologických relapsov po prerušení liečby u pacientov starších ako 55 rokov. To prispeje k ďalším údajom, ktoré môžu pomôcť zaviesť liečebný prístup v podskupine pacientov, ktorých farmaceutické spoločnosti často prehliadajú, no majú obzvlášť významný vplyv na každodennú prax neurológov, ktorí liečia pacientov s SM.7 Od roku 2008 (na základe žiadostí pacientskych organizácii) bola veková diskriminácia vzhľadom na úhradu liečby SM zastavená. Aktuálne máme vekovo ohraničený (do 55 rokov) len jeden liek – ocrelizumab, ktorý je v indikácii primárne progresívnej formy. Tým pádom sa vytvorili možnosti kontinuálnej liečby aj po niekoľko desaťročí a pribúdajú nám pacienti vyšších vekových skupín, ktorí sú systematicky liečení. Priemerný vek dožívania sa pacientov s SM v našich podmienkach je 77 rokov (ŠÚKL, 2020). Výrazný vplyv tu má forma ochorenia, doba stanovenia diagnózy a začatia liečby. Je dôležité pochopenie vplyvu veku na imunitný systém a progresiu ochorenia, ako aj predčasného imunitného starnutia pozorovaného u pacientov s SM, aby bola vyvinutá účinná imunoterapia proti imunosenescencii pri SM.5 Kazuistika Kazuistika popisuje 70-ročnú pacientku so sclerosis multiplex. V súčasnosti ide o najstaršiu pacientku, ktorá je v našom centre na imunomodulačnej liečbe. V roku 1986 (ako 34-ročná) mala retrobulbárnu neuritídu vľavo. Bola hospitalizovaná na očnom oddelení, preliečená celkovými kortikoidmi, ale vľavo zostal reziduálny nález. V roku 2000 jej oslabla ľ. DK, bola hospitalizovaná na NO v Považskej Bystrici, kde doplnili vyšetrenie MRI mozgu a vyšetrenie likvoru. Stav uzavreli ako sclerosis multiplex, EDSS: 2. Pacientka spĺňala kritériá pre imunomodulačnú liečbu, ale vek 48 rokov bol indikačným obmedzením pre úhradu liečby zdravotnými poisťovňami. Pacientka mala v roku 2004 a 2006 ataky preliečené kortikoidmi. Keďže 18. 4. 2008 bolo zrušené vekové obmedzenie vzhľadom na úhradu imunomodulačnej liečby, po ďalšom ataku (EDSS: 3) začala v novembri v roku 2008 (ako 56-ročná) liečbu glatiraméracetátom až do novembra v roku 2014, keď bola pre atak základného ochorenia liečba vyhodnotená ako neúčinná.   Pacientka stále spĺňala kritériá pre chorobu modifikujúcu liečbu (DMT – Disease Modifying Therapy), EDSS: 3,5 a vo februári roku 2015 začala liečbu interferónom beta-la (Rebif 44). Liečba bola ukončená v januári roku 2019 na základe genetického vyšetrenia MxA proteínu (Myxovirus Resistance Protein A), ktorého jednonásobná expresia svedčila pre nedostatočný biologický efekt liečby. Keďže pacientka stále spĺňala kritériá pre DMT – EDSS: 4, v MR náleze zachytené zväčšenie dvoch lézií – bola jej odporučená liečba teriflunomidom, ktorú začala vo februári roku 2019 ako 67-ročná. Teriflunomid (tbl.) má cytostatický efekt na aktivované, rýchlo proliferujúce T- a B-lymfocyty na periférii, inhibuje de novo syntézu pyrimidínu.  

Obrázok č.3: MRI mozgu pacientky v roku 2022, FLAIR

Aktuálne v liečbe pokračuje, atak nebol zaznamenaný, EDSS: 3,5, opakované vyšetrenia laboratórnych parametrov boli v norme. Na kontrolných MRI – v roku 2021 a 2022 je nález bez progresie počtu lézií, atrofia mozgu nie je prítomná. Anualizovaná zmena celkového objemu mozgu je 0,92 %, čo je však vzhľadom na vek primerané (do 2,4 % u osôb nad 60 rokov). V posledných rokoch sme začali systematicky vyšetrovať aj hladinu neurofilament v sére – hodnoty, ktoré máme k dispozícii, majú descendentný charakter.   Diskusia Naša pacientka je dôkazom, že vek nemôže byť diskriminačným faktorom pri rozhodovaní o liečbe sclerosis multiplex. Nie je tiež vylúčené, že vzhľadom na priebeh ide v prípade našej pacientky o benígnu formu sclerosis multiplex.  

Obrázky č. 4: MRI Icometric pacientky v roku 2021* Obrázky č. 5: MRI Icometric pacientky v roku 2021*

Obrázky č. 6: MRI Icometric pacientky v roku 2022* Obrázky č. 7: MRI Icometric pacientky v roku 2022* V 50. rokoch 20. storočia sa zistilo, že existuje podskupina pacientov so sclerosis multiplex, ktorá vykazuje malú alebo žiadnu progresiu závažnosti ochorenia v priebehu času a bol použitý termín „benígna sclerosis multiplex“.8 Hoci značné množstvo výskumov v oblasti SM svedčí o multifaktoriálnom pozadí závažnosti ochorenia, dodnes je stále ťažké predpovedať, či bude priebeh na začiatku benígny a je ťažké nájsť faktory, ktoré ovplyvňujú priebeh ochorenia. Udržanie alebo obnovenie nervového vedenia vnútri lézie CNS sa zdá podstatou toho, aby priebeh zostal „benígny“.8  

Graf č.1: Dizabilita pacientky podľa EDSS

Tento fakt podporujú aj dôkazy založené na MRI, podľa ktorých existujú tri potenciálne, ale navzájom sa nevylučujúce vysvetlenia pre klinický priebeh benígnej formy.
1. Malé poškodenie tkaniva v léziách SM a mimo nich.
2. Relatívne šetrenie klinicky významných oblastí mozgu.
3. Prítomnosť účinných kompenzačných mechanizmov.9
  Aj v našom prípade by hlavne na základe nálezov na MRI mohlo ísť o benígnu formu. Tak sa otvára otázka významu chronickej imunomodulačnej liečby a hlavne jej začiatok vo vyššom veku. Ako však bolo v predchádzajúcej časti konštatované, je ťažké predpokladať priebeh ochorenia. V prípade našej pacientky boli opakované ataky preliečované celkovými kortikoidmi a po začatí imunomodulačnej liečby ustali. Následný priebeh aj vo vyššom veku nesvedčí o prechode do sekundárne progresívnej formy (EDSS, MRI a pNFL). O eventuálne ukončenie imunomodulačnej liečby pacientka nepožiadala.  

Tabuľka č.1: Hladiny ľahkých reťazcov neurofilament v sére

  Záver Sclerosis multiplex má multifaktoriálnu genézu, pestrý klinický obraz i priebeh ochorenia. Každý pacient s SM je iný a treba k nemu pristupovať individuálne a bez predsudkov.   Literatúra
  1. HALÚSKOVÁ, S., PAVELEK, Z., VALIŠ, M. Farmakovigilance nových léčebných přípravků pro roztroušenou sklerózu. Farmakoterapeutická revue. 2019, 4(5), 622-629. ISSN 2533-6878.
  2. PETERKA, M. Nová éra léčby roztroušené sklerózy. Neurológia pre prax. 2019, 20(4), 278-281. ISSN 1335-9592.
  3. KRASULOVÁ, E. Hodnocení účinnosti léčby roztroušené sklerózy ve 21. století. Neurológia pre prax. 2019, 20(4), 270-274. ISSN 1335-9592.
  4. LISÝ, Ľ. 5-ročné výsledky liečby okrelizumabom u pacientov s relapsujúcou sclerosis multiplex. Neurológia pre prax. 2019, 20(S3), 2-7. ISSN 1337-4451.
  5. DEMA, M., EIXARCH, H., VILLAR, L. M., MONTALBAN, X., ESPEJO, C. Immunosenescence in multiple sclerosis: the identification of new therapeutic targets. Autoimmunity Reviews [online]. 2021, 20(9) [cit. 2022-08-03]. ISSN 1568-9972. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102893
  6. OSTOLAZA IBÁÑEZ, A., CORROZA LAVIÑETA, J., AYUSO BLANCO, T. Inmunosenescencia: el rol de la edad en la esclerosis múltiple. Neurología [online]. 2020 [cit. 2022-08-10]. ISSN 0213-4853. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.05.016
  7. Mount Sinai. Discontinuation of Disease Modifying Therapies (DMTs) in Multiple Sclerosis (MS): Extension of the DISCOMS Study [online]. ©2022 [cit. 2022-08-11]. Dostupné z: https://www.mountsinai.org/clinical-trials/discontinuation-of-disease-modifying-therapies-dmts-in-multiple-sclerosis-ms-extension-of-discoms-study
  8. RAMSARANSING, G. S. M., DE KEYSER, J. Benign course in multiple sclerosis: a review. Acta Neurologica Scandinavica [online]. 2006, 113(6), 359-369 [cit. 2022-08-23]. ISSN 0001-6314. Dostupné z: https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2006.00637.x
  9. ROVARIS, M., BARKHOF, F., CALABRESE, M. et al. MRI features of benign multiple sclerosis: Toward a new definition of this disease phenotype. Neurology [online]. 2009, 72(19), 1693-1701 [cit. 2022-08-23]. ISSN 0028-3878. Dostupné z: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181a55feb
  * Obrázky vyšetrenia MRI použité so súhlasom Dr. Magnet s. r. o., pracovisko Kramáre. Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.  

Zdroj: ATLAS OF MS, 2020. Dostupné z: https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30-9-20.pdf

image_pdfStiahnuť PDF

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií