Pridanie inzulínu glargín k liečbe perorálnymi antidiabetikami môže znížiť ich počet so zachovaním kontroly glykémie

     

Odborná redakcia DIA News

  Diabetes mellitus 2. typu je progresívne ochorenie, preto je možné u väčšiny pacientov s monoterapiou založenou na rôznych perorálnych antidiabetikách (PAD) dosiahnuť požadované ciele kontroly glykémie len na relatívne obmedzené obdobie. Postupne sa pridávajú ďalšie perorálne antidiabetiká s rôznym (komplementárnym) mechanizmom účinku (DeFronzo et al., 2013). American Diabetes Association (ADA) odporúča zvážiť namiesto sekvenčného pridávania PAD kombinovanú liečbu už pri diagnostikovaní ochorenia s cieľom rýchleho upravenia glykémie, najmä ak hodnoty glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c sú 1,5 – 2 % nad stanovenými cieľmi. Rovnako aj pri snahe o dlhodobú kontrolu glykémie treba zvážiť možnosti kombinácie hypoglykemík (ADA, 2021).   Odporúčania ADA pre liečbu diabetu z tohto roku navrhujú zvážiť začatie liečby s inzulínom u diabetikov 2. typu, ak platí aspoň jedna z uvedených podmienok:

1. preukázateľne prebiehajúce katabolické procesy v organizme (pokles hmotnosti),
2. prítomnosť symptómov hyperglykémie,
3. hodnoty HbA_1c > 10 %,
4. hodnoty glykémie ≥ 16,7 mmol/l (ADA, 2021).

Podľa spomenutých odporúčaní predstavuje pridanie bazálneho inzulínu k PAD najvhodnejšiu formu iniciácie liečby inzulínom. Pri nedosahovaní cieľov kontroly glykémie treba zvážiť komplexnejšie režimy, napr. kombináciu bazálneho inzulínového analógu + GLP-1 receptorového agonistu alebo prandiálneho inzulínu (ADA, 2021). Vzhľadom na komplexnosť ochorenia diabetes 2. typu je nutné u väčšiny pacientov použitie ďalšej farmakologickej liečby, napr. antihypertenzív a hypolipidemík. Polypragmázia môže však zvyšovať riziko nežiaducich účinkov v dôsledku vzájomnej liekovej interakcie. Uvedená skutočnosť môže mať za následok zníženú adherenciu k liečbe, suboptimálnu kontrolu glykémie a zvýšené náklady na liečbu. Obzvlášť ohrozená je skupina seniorov. Okrem už spomenutých negatívnych dôsledkov polypragmázie sa v tejto vekovej skupine taktiež zvyšuje riziko pádov, zmätenosti a nesprávneho užívania liekov. Jedným z riešení môže byť zníženie počtu užívaných liekov, samozrejme, nie na úkor zhoršenia kvality liečby diabetu a pridružených ochorení (Wojtczak et al., 2017; Dailey et al., 2018). Uvedené skutočnosti sa odrážajú v odporúčaniach ADA 2021, ktoré sa osobitne venujú aj liečbe seniorov. Ak pacienti dosahujú svoje individuálne cieľové hodnoty kontroly glykémie, odporúča sa u nich zvážiť možnosti zjednodušenia liečby vrátane zníženia polypragmázie (ADA, 2021a). Zvlášť dôležitou úlohou je zvýšenie adherencie pacientov k liečbe hypoglykemikami, ktorá je vo všeobecnosti veľmi nízka. Často nedosahuje ani 80 %, čo sa pokladá za „zlatý“ štandard v hodnotení adherencie (Giorgino et al., 2018 & 2020). Retrospektívna štúdia na vzorke 5 489 pacientov s diabetom 2. typu ukázala, že pridanie bazálneho inzulínu u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie na liečbe s dvoma PAD predstavuje prínos v porovnaní s pridaním tretieho PAD alebo GLP-1 analógu. Pred zaradením do štúdie boli pacienti liečení minimálne 6 mesiacov kombináciou dvoch PAD – metformín, deriváty sulfonylurey, inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4), tiazolidíndióny, meglitinidy alebo inhibítory alfa-glukozidázy. Tretie pridané hypoglykemikum mohlo byť tretie PAD (najčastejšie tiazolidíndióny alebo DPP4-inhibítory), GLP-1 analóg (len exenatid) a inzulín (dominantne bazálne inzulínové analógy). Priemerný vek účastníkov štúdie sa pohyboval okolo 55 rokov a dĺžka sledovania 2 roky. Použité údaje sú z reálnej klinickej praxe podľa U.S. national managed care database (IMPACT) (Levin et al., 2014). V skupine liečenej 2 PAD + inzulín v časovom intervale do 2 rokov od začatia liečby tretím hypoglykemikom došlo k priemernému zníženiu HbA_1c oproti východiskovým hodnotám o – 0,88 %, v skupine 2 PAD + GLP-1 analóg o – 0,33 % a v skupine 3 PAD o – 0,64 %. Ak boli pacienti liečení inzulínom 2 roky, potom došlo k priemernému zníženiu HbA_1c oproti východiskovým hodnotám o – 0,99 %. Celkovo 4 z 5 pacientov po pridaní tretieho PAD už k existujúcim dvom napriek komplementárnemu účinku nedosiahli požadované ciele kontroly glykémie. Uvedené zistenie je v súlade s literatúrou. Pacienti s hodnotami HbA_1c > 8,5 % alebo > 9 % pri použití neinzulínovej trojkombinácie hypoglykemík majú len veľmi malú pravdepodobnosť, že dosiahnu stanovené cieľové hodnoty kontroly glykémie (Levin et al., 2014). Počas sledovaného obdobia došlo v skupine liečenej 2 PAD + inzulín k zníženiu nákladov na celkovú zdravotnú starostlivosť, a to hlavne z dôvodu poklesu nákladov na ambulantnú liečbu. V ostatných dvoch skupinách došlo naopak k navýšeniu uvedených nákladov. Štúdia ukázala, že použitie trojkombinácie PAD nemusí z dlhodobého hľadiska priniesť úsporu nákladov (Levin et al., 2014). Zaujímavé výsledky priniesla analýza kombinovaných výsledkov z klinickej štúdie EDITION 3 (872 pacientov) a Clinformatics databázy (6 430 pacientov), ktorá prináša údaje z reálnej klinickej praxe. Štúdia EDITION 3 porovnávala účinnosť a bezpečnosť bazálneho inzulínového analógu 2. generácie glargín 300 U/ml (Gla-300, 435 pacientov) s bazálnym inzulínovým analógom 1. generácie glargín 100 U/ml (Gla-100, 437 pacientov) u pacientov s diabetom 2. typu doteraz neliečených inzulínom s nedostatočnou kontrolou glykémie pri liečbe len PAD. Detaily štúdie sú popísané v literatúre (Bolli et al., 2015). Databáza Clinformatics (USA) bola vybraná z dôvodu možnosti porovnať vplyv pridania inzulínu Gla-300 alebo Gla-100 k liečbe s PAD v podmienkach reálnej klinickej praxe (Dailey et al., 2018). Celkovo 70 % pacientov zaradených do štúdie EDITION 3 bolo liečených ≥ 2 PAD (kombinácia 2 – 5 rôznych PAD). Užívané PAD patrili do rôznych liekových skupín – deriváty sulfonylurey, tiazolidíndióny, DPP4 inhibítory, biguanidy alebo inhibítory alfa-glukozidázy. V každej liekovej skupine došlo k zníženiu počtu užívaných PAD po pridaní inzulínu glargín. V 6. mesiaci trvania štúdie 77 % pacientov liečených Gla-300 a rovnako aj 77 % pacientov liečených Gla-100 užívalo ≤ 1 PAD. U pacientov liečených Gla-300 došlo k najvýraznejšiemu zníženiu počtu užívaných PAD v prvom mesiaci trvania štúdie a tento stav sa udržal počas celého trvania štúdie až do šiesteho mesiaca (Dailey et al., 2018). Tab. č. 1: Počet pacientov liečených 2 alebo 3 rôznymi PAD pri začatí liečby inzulínom glargín a po 6 mesiacoch liečby (p< 0,0001) Výsledky z Clinformatics databázy (267 pacientov na Gla-300 a 6 163 Gla-100) podporili závery zo štúdie EDITION 3. Pacienti v databáze užívali PAD z rôznych liekových skupín – biguanidy, deriváty sulfonylurey, DPP4 inhibítory, SGLT2 inhibítory, tiazolidíndióny, meglitinidy, inhibítory alfa-glukozidázy alebo GLP-1 receptorové agonisty. Zníženie užívania počtu PAD bolo zaznamenané v každej liekovej skupine. Obdobne ako v štúdii EDITION 3 aj podľa databázy Clinformatics v čase nastavenia na liečbu Gla-300 70 % pacientov užívalo ≥ 2 PAD. Po 6 mesiacoch 98 (37 %) pacientov bolo na liečbe 1 PAD a 32 (12 %) bez liečby PAD. Tab. č. 2: Počet pacientov liečených 2 alebo 3 rôznymi PAD pri začatí liečby inzulínom glargín a po 6 mesiacoch liečby K najväčšiemu zníženiu počtu PAD došlo v skupinách pacientov, ktorí užívali 2 alebo 3 PAD na začiatku štúdie, resp. sledovaného obdobia. Dôležité je poznamenať, že zníženie počtu užívaných PAD neviedlo v prípade štúdie EDITION 3 a pacientskej databázy Clinformatics k zníženiu kvality kontroly glykémie. Podobne sa zachoval aj znížený výskyt hypoglykémií u pacientov liečených Gla-300 v porovnaní s Gla-100 (Dailey et al., 2018). Výsledky viacerých štúdií potvrdili predpoklad, že zníženie počtu užívaných liekov môže viesť k zvýšenej adherencii k liečbe. Táto skutočnosť platí hlavne vo vekovej skupine seniorov (Ulley et al., 2019; Franchi et et al., 2021). Už minimálne rozdiely v počte užívaných PAD (1 – 2 lieky) môžu mať vplyv na celkovú adherenciu k liečbe diabetu 2. typu u seniorov (Horri et al., 2019). Pridanie bazálneho analógu glargínu môže taktiež prispieť k zvýšeniu adherencie k liečbe diabetu 2. typu. Inzulínový analóg glargín potvrdil svoju účinnosť a bezpečnosť vo viacerých klinických štúdiách a metaanalýzach (napr. Rys et al., 2015; Díez‑Fernández et al., 2019). Ak pacient vidí pozitívne účinky liečby (napr. zlepšenie kontroly glykémie, menej hypoglykémií) v krátkodobom alebo dlhodobom horizonte, zvyšuje sa pravdepodobnosť adherencie k liečbe (Grant et al., 2006). Autori analýzy konštatujú, že pridanie bazálneho inzulínového analógu 2. generácie glargínu 300 U/ml k liečbe perorálnymi antidiabetikami u diabetikov 2. typu môže viesť k zníženiu ich počtu bez zhoršenia kvality kontroly glykémie. Výskyt hypoglykémií u pacientov liečených glargínom 300 U/ml bol nižší ako v prípade glargínu 100 U/ml bez ohľadu na zníženie počtu užívaných PAD (Dailey et al., 2018).   Literatúra

1. American Diabetes Association (2021): Diabetes Care, 44(Suppl. 1), S111–S124
2. American Diabetes Association (2021a): Diabetes Care, 44(Suppl. 1), S168–S179
3. Bolli, G.B. et al. (2015): Diabetes Obes. Metabol., 17, 386–394
4. DeFronzo, R.A. et al. (2013): Diabetes Care, 36(Suppl. 2), S127-S138
5. Dailey, G. et al. (2018): Endocrinol. Diab. Metab., 1, e00035
6. Díez‑Fernández, A. et al. (2019): Acta Diabetol., 56, 355–364
7. Franchi, C. et al. (2021): J. Epidemiol. Comm. Health, doi: 10.1136/jech-2020-214238
8. Giorgino, F. et al. (2018): Patient Prefer. Adher., 12, 707–719
9. Giorgino, F. et al. (2020): Diabetes Res. Clin. Pract., 170, 108478
10. Grant, R.W. et al. (2003): Diabetes Care, 26, 1408–1412
11. Horri, T. et al. (2019): Sci. Rep., 9, 12992
12. Levin, P.A. et al. (2014): J. Manag. Care Pharm., 20, 501-512
13. Rys, P. et al. (2015): Acta Diabetol., 52, 649–662
14. Ulley, J. et al. (2019): BMC Geriatrics, 19, 15 https://doi.org/10.1186/s12877-019-1031-4
15. Wojtczak, D. et al. (2017): Clin. Diabetol., 6, 34–38