Regulace příjmu potravy a chuti k jídlu

Doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D.

Interní klinika FNKV a 3. LF UK, Praha

Souhrn

Regulace chuti k jídlu a příjmu potravy je fascinující, komplexní proces, do kterého vstupují endokrinní a nervové signály z různých orgánových systémů. Centrem homeostatické regulace je hypothalamus, hédonická regulace je lokalizována do rozsáhlých oblastí prefrontálního kortexu a limbického systému a je zprostředkována především opioidy, endokanabinoidy a dopaminem. U rizikových osob v obezitogenním prostředí tato hédonická regulace převládá a společně s leptinovou a inzulinovou rezistencí stojí za udržováním/progresí obezity.

Klíčová slova: regulace příjmu potravy, homeostatická regulace, hédonická regulace

Summary

Appetite and food intake regulations are enigmatic, complex processes with multiple endocrine and neuronal inputs from variety of organ systems. Hypothalamus is the centre of homeostatic regulation, whereas hedonic regulation is localized in prefrontal cortex and limbic system and is mediated particularly by opioids, endocannabinoids and dopamine. This hedonic regulation prevails in persons at risk in obesitogenic milieu and together with insulin and leptin resistance is responsible for maintenance/progression of obesity.

Key words: food intake regulation, homeostatic regulation, hedonic regulation

Úvod

Regulace příjmu potravy tvoří složitý homeostatický komplex, zahrnující řadu orgánových systémů, hormonů a neuronálních okruhů. Realizuje se jak na úrovni periferní (dominantně tuková tkáň a gastrointestinální trakt), tak centrální (centrální nervový systém), a funguje v něm zpětná vazba. Hlavní funkcí homeostatického systému je zajištění rovnováhy mezi energetickým příjmem a výdejem, udržení stálé hmotnosti a optimální příjem živin. Do tohoto fyziologického procesu však významně zasahují psychologické faktory, jako jsou motivace a emoce, zodpovědné za tzv. hédonickou regulaci, která je za určitých okolností velmi dobře schopna tu homeostatickou převážit.^1–3

Centrální regulace příjmu potravy

Centrem regulace příjmu potravy je několik hypothalamických jader (nucleus arcuatus, nucleus paraventricularis, nucleus dorsomedialis) a laterální hypothalamická oblast. Klíčovou roli v integraci signálů regulujících příjem potravy hraje nucleus arcuatus, lokalizovaný v blízkosti eminentia mediana, jež postrádá hematoencefalickou bariéru. V nucleus arcuatus se nacházejí dvě subpopulace neuronů produkujících orexigenní transmitery (neuropeptid Y [NPY] a agouti-related peptide [AgRP]) a anorexigenní transmitery (cocain-amphetamine regulated transcript [CART] a velký prekurzor proopiomelanokortin [POMC], který je následně posttranslačně upravován mj. na α-melanocyty stimulující hormon [α-MSH, melanokortin]).¹ Melanokortin působí přes melanokortinové receptory (MCR), z nichž nejvýznamnější je MCR4; jeho aktivace vede ke zvýšení energetického výdeje (aktivací sympatiku), snížení příjmu potravy, aktivaci thyreoidální osy, poklesu sekrece inzulinu a zvýšení inzulinové senzitivity.⁴ Mutace genu pro MCR4 je zodpovědná za výskyt přibližně 5% případů obezity u lidí.⁵ V regulaci příjmu potravy se uplatňují další mediátory jako kortikoliberin, thyreoliberin, galanin, orexiny, melanin-koncentrující hormon a další.¹

Dlouhodobé energetické rezervy tukové tkáně

Leptin a inzulin jsou pravděpodobně nejlépe zdokumentovanými mediátory dlouhodobých energetických rezerv z tukové tkáně.⁶ Leptin je produkován tukovou tkání úměrně jejímu množství; s rostoucí adipozitou roste sekrece inzulinu, do určité míry kompenzovaná periferní inzulinovou rezistencí. Oba hormony se vážou v hypothalamu (nucleus arcuatus) a ve kmeni s následnou aktivací drah působících potlačení chuti k jídlu a zvýšení energetického výdeje. Dalšími cílovými oblastmi působení těchto hormonů jsou prefrontální kůra, hippocampus, ventrální tegmentální oblast, nucleus accumbens septi a amygdala, tedy centra klíčová pro procesy učení, paměti a rozhodování, ale také odměny (včetně pocitu odměny při jídle).⁷

Je třeba si však uvědomit, že chronický inhibiční vliv leptinu a inzulinu na příjem potravy funguje hlavně při jejich nízkých hladinách (při nízké adipozitě). V situacích energetického nadbytku se uplatňuje rezistence vůči oběma hormonům na centrální i periferní úrovni. Samotné složení těla tedy ovlivňuje příjem potravy. Tuková tkáň má inhibiční vliv na energetický příjem, přičemž síla této tonické inhibice je ovlivněna senzitivitou k leptinu a inzulinu.⁸ Při nadměrné konzumaci vedoucí k obezitě oslabuje přítomná leptinová a inzulinová rezistence inhibiční vliv tukové tkáně na chuť
k jídlu.⁸ Kumulace tuku způsobuje určitou dezinhibici – tuková hmota nezvládá suprimovat příjem energie, a naopak podporuje zvýšený příjem. Inzulinová rezistence totiž snižuje postprandiální pocit sytosti a oslabuje kontrolu chuti mezi jídly.⁹ Z dosavadních výzkumů vyplývá, že nezanedbatelnou roli bude hrát i svalová tkáň, která je hlavní determinantou klidového energetického výdeje, představujícího přibližně dvě třetiny denního výdeje energie.¹⁰ Skutečně, klidový energetický výdej zásadním způsobem ovlivňuje velikost přijaté porce a denní příjem energie¹¹ a koreluje s intenzitou pocitu hladu.¹² Přesné mechanismy, jakými netuková hmota (tedy svalová tkáň) ovlivňuje příjem potravy, však dosud nejsou popsány.

Do této dlouhodobé regulace příjmu potravy ovlivněné složením těla a zprostředkované hlavně leptinem a inzulinem však neustále vstupují další působky, hlavně z oblasti gastrointestinálního traktu, informující o aktuální dostupnosti nutrientů.

Vstupy z gastrointestinálního traktu o aktuální dostupnosti nutrientů

Gastrointestinální trakt patří z hlediska počtu produkovaných hormonů jistě k nejvýznamnějším endokrinním orgánům v těle. Gastrointestinální hormony jsou produkovány enterochromafinními buňkami v různých částech zažívacího ústrojí a jejich působení zahrnuje širokou škálu od autokrinního přes parakrinní po klasické endokrinní, včetně nepřímého působení prostřednictvím autonomního nervového systému.¹³ Nejsilnějšími anorexigenními (tj. chuť k jídlu a příjem potravy snižujícími) působky jsou peptid YY-36 (PYY) a glukagon-like peptid-1 (GLP-1), jež jsou produkovány v L-buňkách tenkého střeva. Oba hormony působí dominantně centrálně – jak v oblasti homeostatické regulace (aktivací center sytosti v hypothalamu), tak v oblasti hédonické regulace, GLP-1 má však dobře dokumentované i periferní účinky.^14,15 Recentně byla rozpoznána klíčová role žlučových kyselin, působících přes jaderný farnesoid receptor X (FXR) a receptor spojený s G-proteinem (TGR5)¹⁶ stimulaci sekrece GLP-1 i PYY. Žlučové kyseliny navíc prostřednictvím FXR indukované produkce antimikrobních peptidů regulují složení střevního mikrobiomu, jehož skladba, jak se stále více ukazuje, hraje významnou úlohu v patogenezi mj. metabolických chorob.

Prakticky všechny gastrointestinální hormony působí anorexigenně, jedinou výjimku představuje ghrelin, hormon produkovaný P/D1 buňkami fundu žaludku. Jeho produkce se zvyšuje při lačnění, po příjmu potravy naopak klesá. Ghrelin také ovlivňuje homeostatická centra (centrum hladu), ale je též významným hráčem v oblasti hédonické regulace.¹⁷

Hédonická regulace příjmu potravy

Příjem potravy, jak známo, není stimulován pouze nedostatkem energie za účelem udržení energetické rovnováhy. Některé chutné potraviny (s vysokým obsahem tuku a/nebo sacharidů), jejichž konzumace je spojena s libými pocity
a představuje pro konzumenta odměnu, jsou ochotně přijímány i ve stavu sytosti, tedy při absenci energetického deficitu. Tento fakt svědčí o přítomnosti centra odměny v mozku, které v odpovědi na chutné a odměňující potraviny stimuluje jejich příjem, a překonává tak fyziologické homeostatické mechanismy příjmu potravy.¹⁸

Hypothalamus, společně s kortikolimbickým systémem a jádry v mozkovém kmeni (nucleus tractus solitarii, parabrachiální jádro) jsou tedy hlavními hráči v regulaci chuti k jídlu (obrázek 1). Kmenová jádra regulují převážně velikost porce (integrují informace nesené gastrointestinálními hormony a z vagové aferentace). Kortikolimbický systém, zahrnující rozsáhlé kortikální oblasti, hippocampus a amygdalu, poskytuje emoční a kognitivní podklad pro rozhodování o volbě potravy a uplatňují se při něm tři neurobiologické procesy. Prvním z nich je „liking“, což znamená příjemné pocity, které jídlo přináší, a představuje vlastní hédonickou komponentu = odměnu („reward“). „Liking“ je reprezentovaný difuzně okruhy v prefrontálním kortexu a kmeni a je mediovaný převážně opioidy působícími přes opioidní receptory µ a endokanabinoidy. Endogenní opioidy (enkefalin, β-endorfin, dynorfin) zvyšují příjem chutné potravy (s vysokým obsahem tuku a cukru), a to i ve stavu sytosti.¹⁹ Zvýšená aktivace opioidního systému se podílí na specifické poruše příjmu potravy – záchvatovitém přejídání.²⁰

Druhým procesem je „wanting“ (chtění), řízený mezolimbickým dopaminergním systémem (nucleus accumbens ve ventrálním striatu). Dopamin zvyšuje chuť k jídlu (hlavně s vysokým obsahem sacharidů), jehož konzumace je spojena
s libými pocity.²¹ „Wanting“ znamená úmysl či přání konzumovat určité jídlo a je spojený s motivačním chováním („driving“). Zatímco „liking“ je relativně nezávislý na nutričním stavu, „wanting“ je významně posilován hladem, tj. určitá potravina, která může být velmi oblíbená, nemusí být nutně chtěná bezprostředně po konzumaci jídla do plné sytosti. Konzumace určitého jídla do sytosti snižuje sílu senzorické stimulace tohoto jídla, ovšem nikoli jiného jídla (např. konzumace sladkého dezertu po jídle i při stavu sytosti). Oba tyto procesy mohou být patologicky změněné a vést k poruchám příjmu potravy, často spojeným s obezitou – např. u některých osob vyvolá konzumace chutných jídel větší pocit odměny, a je tak posilována (patologický „liking“), jiné osoby mohou mít sníženou schopnost odolat motivaci k jídlu i přes stav sytosti, jde tedy o určitou ignoraci homeostatických signálů se zvýšenou reaktivitou na externí vstupy
v obezitogenním prostředí (patologický „wanting“).

Třetím procesem je pak „learning“ (učení) – určité chutné potraviny jsou spojeny s příjemnými pocity (odměnou), proto je příjem takové potravy posilován.²²

Potrava je vnímána chutí a vůní, klíčovou roli v interpretaci těchto signálů proto hraje chuťová dráha (aferentace do nucleus tractus solitarii přes parabrachiální jádro, tedy s odbočkou do okruhů odměny) a čichová dráha (také velmi úzce spojená s limbickým systémem, kde vzniká emoční odpověď na čichové podněty).²³

Farmakologické možnosti ovlivnění příjmu potravy

V současné době existují na trhu dva léky, které vycházejí z fyziologie, resp. patofyziologie příjmu potravy, a jsou indikovány pro léčbu obezity. Prvním z nich je fixní kombinace bupropionu a naltrexonu, v níž bupropion jako inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu stimuluje produkci anorexigenně působícího α-MSH a naltrexon jako antagonista opioidních receptorů blokuje inhibiční účinek β-endorfinů.24 Druhým lékem je agonista receptorů pro GLP-1 liraglutid s významným nejen periferním, ale také centrálním anorexigenním působením.²⁵

Závěr

Regulace chuti k jídlu zahrnuje samotné nutrienty, endokrinní faktory a nervové signály, které reflektují dlouhodobé energetické zásoby, metabolické potřeby organismu a typ a dostupnost nutrientů. Tento homeostatický systém je však významně ovlivněn systémem hédonickým, který v obezitogenním prostředí vede k preferenci potravin (s vysokým obsahem tuků a cukrů), jejichž konzumace je spojena s příjemnými pocity. V tomto komplexním systému navíc hrají zásadní roli také genetika a faktory prostředí, proto není snadné vyvinout univerzální léky, které by celosvětově narůstající problém obezity vyřešily.

Literatura

1. Brunerová L, Anděl M. Regulace příjmu potravy – I. část [Food intake regulation – 1st part]. Vnitř Lék 2013;59:808–17.
2. Brunerová L, Anděl M. Regulace příjmu potravy – II. část [Food intake regulation – 2nd part]. Vnitř Lék 2014;60:38–50.
3. MacLean PS, Blundell JE, Mennella JA, et al. Biological control of appetite: A daunting complexity. Obesity (Silver Spring) 2017;25(Suppl 1):S8–S16.
4. Xu Y, Elmquist JK, Fukuda M. Central nervous control of energy and glucose balance: focus on the central melanocortin system. Ann N Y Acad Sci 2011;1243:1–14.
5. Lubrano-Berthelier C, Cavazos M, Dubern B, et al. Molecular genetics of human obesity-associated MC4R mutations. Ann N Y Acad Sci 2003;994:49–57.
6. Varela L, Horvath TL. Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis. EMBO Rep 2012;13:1079–86.
7. Zheng H, Lenard NR, Shin AC, et al. Appetite control and energy balance regulation in the modern world: rewarddriven brain overrides repletion signals. Int J Obes (Lond) 2009;33(Suppl 2):S8–S13.
8. Blundell J, Caudwell P, Gibbons C, et al. Body composition and appetite: fat-free mass (but not fat-mass or BMI) is positively associated with self-determined meal size and daily energy intake in humans. Br J Nutr 2012;107:445–59.
9. Flint A, Gregersen NT, Gluud LL, et al. Associations between postprandial insulin and blood glucose responses, appetite sensations and energy intake in normal weight and overweight individuals: a meta-analysis of test meal studies. Br J Nutr 2007;98:17–25.
10. Ravussin E, Lillioja S, Anderson TE, et al. Determinants of 24-hour energy expenditure in man. Methods and results using
    a respiratory chamber. J Clin Invest 1986;78: 1568–78.
11. Weise C, Hohenadel M, Krakoff J, et al. Body composition and energy expenditure predict ad-libitum food and macronutrient intake in humans. Int J Obes (Lond) 2014;38:243–1.
12. Gibbons C, Caudwell P, Finlayson G, et al. Validation of a new hand-held electronic data capture method for continuous monitoring of subjective appetite sensations. Int J Behav Nutr Phys Act 2011;8:57–64.
13. Cummings DE, Overduin J. Gastrointestinal regulation of food intake. J Clin Invest 2007;117:13–23.
14. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM, et al. PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areas predicts feeding behaviour in humans. Nature 2007;450:106–9.
15. Manning S, Pucci A, Batterham RL. GLP-1: a mediator of the beneficial metabolic effects of bariatric surgery? Physiology 2015;30:50–62.
16. Penney NC, Kinross J, Newton RC, et al. The role of bile acids in reducing the metabolic complications of obesity after bariatric surgery: a systematic review. Int J Obes (Lond) 2015;39:1565–74.
17. Muller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab 2015;4:437–60.
18. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C, et al. Hedonic and incentive signals for body weight control. Rev Endocr Metab Disord 2011;12:141–51.
19. Taha SA. Preference or fat? Revisiting opioid effects on food intake. Physiol Behav 2010;100:429–37.
20. Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, et al. Increased expression of mu opioid receptors in animals susceptible to diet-induced obesity. Peptides 2006;27:3292–8.
21. Brunerova L, Potockova J, Horacek J, et al. Central dopaminergic activity influences metabolic parameters in healthy men. Neuroendocrinology 2013;97:132–8.
22. Berridge KC, Robinson TE. Parsing reward. Trends Neurosci 2003;26:507–13.
23. Tracy AL, Jarrard LE, Davidson TL. The hippocampus and motivation revisited: appetite and activity. Behav Brain Res 2001;127:13–23.
24. Mysimba – Souhrn údajů o přípravku, 2020. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ mysimba-epar-product-information_cs.pdf.
25. Saxenda – Souhrn údajů o přípravku, 2019. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ saxenda-epar-product-information_cs.pdf.

Článok bol prevzatý a uverejnený so súhlasom odbornej redakcie Farmakoterapie. Vydanie Farmakoterapie 2022;18(1):106–110.