Reziduálne riziko aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení a PCSK9 inhibítory

 

Odborná redakcia KARDIO News

Relatívne veľká skupina pacientov má zvýšené riziko vzniku aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO) aj napriek tomu, že dosahuje stanovené cieľové hodnoty LDL-cholesterolu. Obdobné tvrdenie platí aj u pacientov s prekonanou kardiovaskulárnou príhodou z hľadiska zvýšeného rizika opakovanej príhody. Preto je dôležité nájsť vhodné biomarkery kvantifikujúce reziduálne riziko ASKVO (Rosenson & Goonewardena, 2021). Do popredia v tejto súvislosti vystupuje lipoproteín (a) (Lp(a)), ako nezávislý od LDL-cholesterolu rizikový faktor ASKVO (Youssef et al., 2021). Približne 1 z 5 osôb má zvýšené hodnoty Lp(a) > 50 mg/dl (> 125 nmol/l). Hodnoty Lp(a) sú zo 75 – 95 % dedičné, hlavne v dôsledku polymorfizmu LPA génu kódujúceho apolipoprotein(a) (Miksenas et al., 2021).  

  Zvýšené hodnoty Lp(a) sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku ASKVO. V prípade už existujúcich spomenutých ochorení ide o zvýšenie rizika vzniku kardiovaskulárnej príhody v závislosti od hodnôt Lp(a). Najnovšie odporúčania pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu uvádzajú, že hodnoty Lp(a) >180 mg/dl (> 430 nmol/l) môžu zvýšiť celoživotné riziko ASKVO na úroveň rizika pri heterozygotnej forme familiárnej hypercholesterolémie. Preto odporúčajú aspoň raz v živote u dospelých osôb zmerať hodnoty Lp(a). Meranie hodnôt Lp(a) môže pomôcť v klinicky významnom upresnení kardiovaskulárneho rizika a identifikovať tak osoby so zvýšeným rizikom ASKVO, ktoré nemusí priamo vyplývať z hodnotenia SCORE, a to hlavne u pacientov, ktorí majú 10-ročné riziko ASKVO na rozhraní vysokého a stredného rizika (Mach et al., 2020). Podľa viacerých publikovaných výsledkov môže byť zníženie hodnôt Lp(a) prínosné pre pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Napríklad výsledky z CGPS (Copenhagen General Population Study, 2003 – 2015) na analyzovanej vzorke 25 527 osôb vo veku 20 – 79 rokov s kardiovaskulárnymi ochoreniami potvrdili vzťah medzi hodnotami Lp(a) a rekurentnou kardiovaskulárnou príhodou. Zníženie Lp(a) o 50 mg/dl v časovom horizonte do 5 rokov môže znížiť riziko rekurentnej príhody až o 20 % (Madsen et al., 2020). Analýza pacientov vo veku ≥ 80 rokov hospitalizovaných v dôsledku akútneho koronárneho syndrómu našla súvislosť medzi hodnotmi Lp(a) a zlou prognózou ochorenia z dlhodobého hľadiska. Zvýšené hodnoty Lp(a) sú nezávisle od cholesterolu spojené so zvýšeným rizikom úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, úmrtia zo všetkých príčin a zloženého cieľa analýzy definovaného ako úmrtie zo všetkých príčin, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), opakovaná hospitalizácia v dôsledku srdcového zlyhávania a neplánovaná revaskularizácia. Výsledky v uvedenej vekovej skupine sú o to zaujímavejšie, že veková skupina ≥ 80 rokov nebýva dostatočne zastúpená v klinických štúdiách (Sang et al., 2021). Ako perspektívne riešenie aj podľa uvedených odporúčaní sa ukazujú PCSK9 inhibítory, ktoré na rozdiel od statínov znižujú hodnoty Lp(a). Niektoré staršie štúdie ukazovali aj na možný nárast hodnôt Lp(a) pri liečbe statínmi. Liečba PCSK9 inhibítormi znižuje nielen hodnoty LDL-cholesterolu, ale aj hodnoty ďalšieho rizikového faktora z hľadiska kardiovaskulárnych ochorení – Lp(a) (Mach et al., 2020). Nové poznatky v tejto oblasti nám priniesla štúdia ODYSSEY OUTCOMES. Štúdia (18 924 pacientov) hodnotila pridanie PCSK9 inhibítora alirokumabu k intenzívnej liečbe statínmi u pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom. Dĺžka sledovania (medián) 2,8 roka. Detaily štúdie sú popísané v literatúre (Schwartz et., 2018). Výsledky štúdie potvrdili konzistentné zníženie relatívneho rizika zloženého primárneho cieľa MACE (angl. Major Adverse Cardiovascular Event, úmrtie v dôsledku koronárnej choroby srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, hospitalizácia v dôsledku nestabilnej angíny pectoris) a úmrtia zo všetkých príčin (Schwartz et al., 2018; Sinnaeve et al., 2020). Liečba alirokumabom znížila hodnoty (medián) Lp(a) o 23,5 % a LDL-cholesterolu o 70,6 % (Schwartz et al., 2020). Každé zníženie hodnoty Lp(a) o 5 mg/dl v štúdii znížilo relatívne riziko kardiovaskulárnych príhod o 2,5 % nezávisle od LDL-cholesterolu. Kardiovaskulárne príhody v tejto sekundárnej analýze štúdie ODYSSEY OUTCOMES boli definované ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda, hospitalizácia v dôsledku nestabilnej angíny pectoris alebo srdcového zlyhania, koronárna revaskularizácia v dôsledku ischémie, príhody v dôsledku periférneho artériového ochorenia dolných končatín a venózny tromboembolizmus (Bittner et al., 2020; Szarek et al., 2020). Detailnejší popis vzťahu reziduálneho rizika ASKVO k hodnotám Lp(a) prináša post hoc analýza výsledkov štúdie ODYSSEY OUTCOMES publikovaná tohto roku. Účastníci štúdie v analýze boli rozdelení na vetvu liečenú alirokumabom a vetvu na placebe, rovnako ako v pôvodnej štúdii. Každá z uvedených skupín (vetiev) v uvedenej post hoc analýze sa ešte rozdelila podľa hodnôt LDL-cholesterolu počas skríningu alebo v čase randomizácie do skupiny s hodnotou < 1,80 mmol/l (medián 1,79 mmol/l) a do druhej skupiny s hodnotou ≥ 1,80 mmol/l (medián 2,43 mmol/l). Prvú skupinu tvorilo 4 351 (23,0 %) účastníkov štúdie a druhú skupinu 14 573 (77,0 %) účastníkov štúdie bez ohľadu na to, či patrili do vetvy liečenej alirokumabom alebo boli na placebe. V treťom kroku došlo ešte k rozdeleniu každej z príslušných LDL-cholesterol skupín (< 1,80 mmol/l a ≥ 1,80 mmol/l) podľa východiskových hodnôt Lp(a) na podskupinu s hodnotou > 13,7 mg/dl a ≤ 13,7 mg/dl. Zvolená hodnota Lp(a) pre dichotomické triedenie 13,7 mg/dl predstavovala medián východiskovej hodnoty Lp(a) v skupine s LDL-cholesterolom < 1,80 mmol/l. Autori analýzy zvlášť zdôrazňujú skutočnosť, že takto definované skupiny účastníkov štúdie sú významne vyrovnané z pohľadu charakteristík pacientov (napr. vek, biometrické a laboratórne údaje, priebeh a liečba akútneho koronárneho syndrómu) (Schwartz et al., 2021). Výsledky post hoc analýzy môžeme zhrnúť do nasledovných bodov:

1. Pridanie PCSK9 inhibítora alirokumabu k intenzívnej liečbe statínmi v porovnaní s placebom významne znižuje riziko MACE v skupine pacientov s hodnotami LDL-cholesterolu < 1,80 mmol/l a hodnotami Lp(a) > 13,7 mg/dl (Hazard Ratio HR = 0,68; 95 % CI = 0,52 – 0,90) a štatisticky nevýznamne v prípade hodnoty Lp(a) ≤ 13,7 mg/dl (Hazard Ratio HR = 1,11; 95 % CI = 0,83 – 1,49) s hodnotou interakcie Lp(a) liečby s MACE p_interakcia= 0,017.
2. Pridanie PCSK9 inhibítora alirokumabu k intenzívnej liečbe statínmi v porovnaní s placebom významne znižuje riziko MACE v skupine pacientov s hodnotami LDL-cholesterolu ≥ 1,80 mmol/l bez ohľadu na hodnoty Lp(a) > 13,7 mg/dl (Hazard Ratio HR = 0,82; 95 % CI = 0,72 – 0,92) alebo ≤ 13,7 mg/dl (Hazard Ratio HR = 0,89; 95 % CI = 0,75 – 1,06) s hodnotou interakcie Lp(a) liečby s MACE p_interakcia= 0,43 (Schwartz et al., 2021).Autori štúdie zdôrazňujú skutočnosť, že zníženie rizika MACE v skupine liečenej alirokumabom a hodnotami LDL-cholesterolu < 1,80 mmol/l a hodnotami Lp(a) > 13,7 mg/dl je významné z pohľadu klinickej praxe. Použitie alirokumabu v uvedenej skupine poskytuje pacientom extra úžitok k pozitívnemu vplyvu na riziko MACE, ktorý vyplýva zo zníženia LDL-cholesterolu. Samozrejme, aj v prípade hodnôt Lp(a) ≤ 13,7 mg/dl je liečba alirokumabom prínosná pre pacientov v dôsledku zníženia LDL-cholesterolu (Schwartz et al., 2021).

  Dôležité je tiež konštatovanie autorov štúdie, že v skupine s hodnotami LDL-cholesterolu ≥ 1,80 mmol/l je klinický prínos liečby alirokumabom konštantný bez ohľadu na hodnoty Lp(a) ako nezávislého rizikového faktora ASKVO od zníženia hodnôt LDL-cholesterolu (Schwartz et al., 2021). Význam uvedenej analýzy spočíva v skutočnosti, že sa zameriava na vysoko rizikových jedincov z hľadiska ASKVO, ktorí dosahujú hodnoty LDL-cholesterolu blízke medzinárodným odporúčaniam (< 1,80 mmol/l) a pomáha tak kvantifikovať úlohu Lp(a) v reziduálnom riziku ASKVO (Rosenson & Goonewardena, 2021). Podľa názoru autorov analýzy pacienti s nedávnym koronárnym syndrómom liečení statínmi a hodnotami LDL-cholesterolu považovanými za „kontrolované“, ale zvýšenými hodnotami Lp(a) môžu predstavovať skupinu, kde je na zváženie liečba s PCSK9 inhibítormi (Schwartz et al., 2021).     Literatúra

1. Bittner, V.A. et al. (2020): JACC, 75, 133-144
2. Madsen, C.M. et al. (2020): Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 40, 255–266
3. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111-188
4. Miksenas, H. et al. (2021): JAMA, 326, 352-353
5. Rosenson, R.S., Goonewardena, S.N. (2021): JACC, 78, 434-436
6. Sang, T. et al. (2021): J. Clin. Lipidol., 15, 466-476
7. Schwartz, G.G. et al. (2018): N. Engl. J. Med., 379, 2097–2107
8. Schwartz, G.G. et al. (2020): Circulation, 141, 1608–1617
9. Schwartz, G.G. et al. (2021): JACC, 78, 421-433
10. Sinnaeve, P.R. et al. (2020): Eur. Heart. J., 41, 2248-2258
11. Szarek, M. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 4245–4255
12. Youssef, A. et al. (2021): Trends Cardiovasc. Med., 31, 305–311