Spoločný výskyt dvoch autoimunitných ochorení – vývoj sclerosis multiplex u pacientky s Crohnovou chorobou

 Doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD.
Neurologická klinika Jesseniovej lekárskej fakulty, Univerzitná nemocnica v Martine 

Prvé autoimunitné ochorenie – Crohnova choroba

Prvé zdravotné ťažkosti pacientky narodenej v roku 1988 začali v roku 2017 febrilitami, abdomialgiami a vysokou laboratórnou zápalovou aktivitou. Vyšetrenie brušnej dutiny ukázalo segmentálne postihnutie hrubého čreva a terminálneho ilea. V malej panve sa nachádzali čiastočne ohraničené tekutinové kolekcie. Kolonoskopicky bola zistená stenóza hrubého čreva na podklade zápalového procesu a CT enterografia v decembri 2017 potvrdila chronické zúženie lúmen so zhrubnutím steny. Morfologicky a histologicky bol potvrdený Morbus Crohn terminálního ilea a hepatánej flexury. Pacientka podstúpila parciálnu pravostrannú hemikolektómiu laparotomicky. Vysoká zápalová aktivita čreva vyžadovala enterostómiu, sanáciu abscesov v malej panve. Vo februári 2018 pacientka začala liečbu Crohnovej choroby mesalazínom, metylprednizolónom 36 mg/deň a azatioprínom 125 mg/deň. Efekt liečby bol však nedostatočný, navyše sa objavili nežiadúce účinky. Preto bola pacientka prevedená na intenzívnejšiu liečbu zo skupiny preparátov anti tumor necrosis faktor alfa (TNF α), infliximab v dávke 5 mg/kg. Táto zmena bola dôvodom rýchleho zmiernenia príznakov ochorenia, čo viedlo v júli 2018 k oklúzii stómie. Pacientkin stav bol do decembra 2022 stabilizovaný.

Začiatok neurologického ochorenia

Po prekonaní banálneho infekčného ochorenia horných dýchacích ciest sa v januári 2023 pacientka začala sťažovať na poruchy zraku. Udávala výpadky v pravej časti zorného poľa. Oftalmologické a neurologické vyšetrenie potvrdilo pravostrannú homonymnú hemianopsiu. Pomocou prvotného CT vyšetrenia mozgu rádiológ vyslovil podozrenie na subakútnu ischémiu okcipitálne vľavo. Doplnené magneticko-rezonančné (MR) vyšetrenie mozgu sa priklonilo k pravdepodobnej prítomnosti demyelinizačných zmien. Boli nájdené dve T2-hypersignálne ložiská s reštrikciou difúzie bez jednoznačného Gd+ sýtenia. Lézia v okcipitálnom laloku mala charakter tumefaktívnej lézie. Bola to patologická zóna postihujúca bielu hmotu periventrikulárne okolo okcipitálneho rohu ľavej bočnej komory, šíriaca sa až ku kortexu. Cievne sekvencie neodhalili patologické zmeny.

V mozgovo-miechovom likvore bola mierna lymfocytárna pleocytóza pri normálnej hodnote bielkovín. Oligoklonálna skladba protilátok bola pozitívna (9 pásov), typ 2. Prítomnosť intratekálnej syntézy podporovalo aj zvýšenie kappa reťazcov imunoglobulínov v likvore. Imunofenotypová analýza vzorky likvoru ukázala 61 % prítomnosť lymfocytov. Prevažovali T lymfocyty (CD7+, CD5, CD2+, CD3+), ktoré nevykazovali patologické expresie bunkových znakov. B lymfocyty boli zastúpené minimálne (6 %): CD19+, CD20+, CD22+, CD24+, HLA-Dr+. Patologické znaky typické pre hematologické malignity sa nedokázali.

Podobne ostatné laboratórne testy neboli jednoznačne dôkazné pre iné demyelinizačné ochorenie či systémové ochorenie spojiva.

Pacientka mala tiež realizované multiparametrické MR vyšetrenie (Obr. 1 a 2) a CT-pozitronovú emisnú tomografiu (PET CT) s 18-fluorodeoxyglukózou, ktoré nepotvrdili prítomnosť gliového tumoru.

Obrázok 1: Február 2023, MR vyšetrenie mozgu, ostro ohraničená T2 a FLAIR hyperintenzná lézia, T1 hypointenzná lézia v okcipitálnom laloku vľavo, nepravidelné sýtenie na okraji lézie typu neúplného prstenca, SWI negatívne*

Obrázok 2: Máj 2023, MR mozgu, mierne zväčšenie T2/FLAIR hyperintenznej lézie smerom k okcipitálnej kôre, pretrváva sýtenie po kontrastnej latke typu neúplného prstenca, normálna perfúzia*

Liečba akútneho štádia spočívala v podaní metylprednizolónu v dávke 2,5 gramu i. v. a intravenózneho imunoglobulínu podľa schémy 0,4 g/kg hmotnosti za deň, celkovo 132 gramov. Po tejto liečbe sa príznaky na niekoľko mesiacov zmiernili. Zložitosť príznakov a anamnéza podávania anti-TNFα viedla k úvahe, že neurologické príznaky a tumefaktívne zmeny CNS by mohli byť spustené podávaným infliximabom. Gastroenterológovia zmenili pacientke liečbu na vedolizumab (anti-integrín α4ß7), čo je liek s minimálnym rizikom vývoja neurologických komplikácií. Pacientku sme z týchto dôvodov ponechali na sledovanie.

Definitívna sclerosis multiplex

U pacientky sa v decembri 2023 zopakovali zrakové problémy, porucha vízu v pravej polovici zorného poľa bola znova prechodne zvýraznená. Kontrolné MR vyšetrenie tentoraz ukázalo nové ložisko smerujúce pozdĺž optickej dráhy a pribudlo tiež niekoľko drobných demyelinizačných ložísk. Nálezy splňali McDonaldove kritériá pre sclerosis multiplex. Napriek tomu, že pôvodné tumefaktívne ložisko sa mierne zmenšilo, diseminácia demyelinizačného procesu v čase a v priestore CNS ukázala, že ide o pokračujúci proces (Obr. 3). Diagnózu definitívnej sclerosis multiplex sme stanovili per exclusionem. Pacientke sme odporučili liečbu ponesimodom, ktorý neinterferuje s liekmi gastroenterologického ochorenia a má málo potenciálnych nežiaducich účinkov. Pacientka začala užívať túto liečbu vo februári 2024 a aktuálne je jej stav stabilizovaný.

Vplyv preparátov anti-TNF alfa na nervový systém

TNFα je pre-zápalový cytokín, ktorý hrá dôležitú úlohu v apoptóze nepotrebných produktov metabolizmu a poškodených buniek. Zvyšuje koncentrácie glutamátu, čím sa potencuje jeho excitotoxické pôsobenie. Zvyšuje permeabilitu ciev, otvára hematoencefalickú bariéru a spôsobuje autoinflamačné postihnutie. Doteraz boli vyvinuté viaceré anti-TNFα preparáty ako adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, s cieľom znížiť autoinflamačné procesy pri reumatoidnej artritíde, ankylozujúcej spondylitíde, psoriáze, psoriatickej artritíde, juvenilnej reumatoidnej artritíde, zápalovom ochorení čreva, uveitíde. Klinická prax však ukázala, že podávanie anti-TNFα môže vyvolať mnohé komplikácie. Boli popísané sekundárne autoimunity, demyelinizačné zmeny CNS napodobujúce sclerosis multiplex, ale boli zaznamenané aj periférne demyelinizačné ochorenia ako demyelinizačná polyneuropatia či myastenia gravis.^1-3

Jeden z anti-TNFα preparátov, lenercep bol testovaný na liečbu sclerosis multiplex ešte v roku 1999, ale nedokázal sa jeho priaznivý efekt. Mechanizmus vzniku centrálnych demyelinizačných ochorení pri podávaní anti-TNFα sa vysvetľuje viacerými hypotézami:

1. Prísun anti-TNF α vedie pravdepodobne k dysregulácii solubilnej a viazanej formy TNF alfa, ktorý je spojený s dysreguláciou cytokínov. Nastáva prevaha pre-zápalových látok.

2. Zvýšenie koncentrácie TNF α v CNS po znížení jeho sérovej hladiny, čím dochádza k spomaleniu myelinizácie obmedzením činnosti oligodendrocytov (tzv. špongiový efekt).

3. Podávanie anti-TNF α oslabí primárne cesty obranyschopnosti, čím dovolí mnohým vírusom spustiť infekcie, čo neskôr môže naštartovať autoimunitné pochody.

Riziko vzniku demyelinizácie CNS je pomerne nízke, udáva sa, že postihuje 1 na 1 000 liečených. Riziko stúpa u nosičov polymorfizmu génu pre TNF α receptor 1, rs1800693, ktorý je zároveň rizikovým polymorfizmom pre SM, teda predstavuje genetické riziko aj pre sclerosis multiplex. Tento duálny mechanizmus by mohol vysvetľovať spoločný výskyt oboch ochorení.^1-3

Literatúra

1. Taylor TRP, Galloway J, Davies R, Hyrich K, Dobson R. Demyelinating Events Following Initiation of Anti-TNFα Therapy in the British Society for Rheumatology Biologics Registry in Rheumatoid Arthritis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Apr 16;8(3):e992.
2. Delcoigne B, Kopp TI, Arkema EV, et al. Exposure to specific tumour necrosis factor inhibitors and risk of demyelinating and inflammatory neuropathy in cohorts of patients with inflammatory arthritis: a collaborative observational study across five Nordic rheumatology registers. RMD Open 2023;9:e002924.
3. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS Demyelination with TNF-α Blockers. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017 Apr;17(4):36. doi: 10.1007/s11910-017-0742-1.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.

*Obrázky MR vyšetrenia uverejnené zo súhlasom Neurologickej kliniky Jesseniovej lekárskej fakulty a Univerzitnej nemocnice v Martine