Štúdie s alirokumabom u diabetikov prinášajú ďalšie dobré správy

 

Odborná redakcia KARDIO News

  Kardiovaskulárne ochorenia patria medzi najčastejšie príčiny úmrtia osôb s diabetom 2. typu (DM 2). Analýza 4 549 481 jedincov s DM 2 (52,0 % muži, vek 63,6 ± 6,9 rokov, trvanie diabetu 10,4 ± 3,7 roka) ukázala, že kardiovaskulárne ochorenia boli zodpovedné za 50,3 % všetkých úmrtí v uvedenom súbore (Einarson et al., 2018). Pacienti s diabetom majú oveľa horšiu prognózu akútneho koronárneho syndrómu ako nediabetici. Podľa údajov z USA 60 – 70 % pacientov hospitalizovaných s akútnym infarktom myokardu má prediabetes alebo diabetes (Bruemmer & Nissen, 2020). Uvedené poznatky sú v súlade s najnovšími odporúčaniami pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019, ktoré potvrdili diabetes ako nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení. Diabetes zvyšuje kardiovaskulárne riziko v priemere dvojnásobne v závislosti od populácie „agresivity“ liečby dyslipidémie. Dôležitou skutočnosťou je aj fakt, že osoby s diabetom a kardiovaskulárnym ochorením majú podstatne zvýšené riziko rekurentnej kardiovaskulárnej príhody (Mach et al., 2020). Režimové opatrenia a liečba statínmi predstavujú prvú líniu manažmentu hypercholesterolémie. Napriek tomu u veľkej časti pacientov zostáva vysoké reziduálne riziko kardiovaskulárnych ochorení, a preto vyvstáva potreba nových liečebných postupov (Kothari & Bornfeldt, 2020). Diabetes 2. typu (DM 2) je často spojený so zmiešanou dyslipidémiou. Non-HDL-cholesterol môže byť lepším ukazovateľom kardiovaskulárneho rizika ako samotný LDL-cholesterol. Zmiešaná dyslipidémia je spojená s inzulínovou rezistenciou, čo sa prejavuje zvýšenou produkciou VLDL lipoproteínov v pečeni, zvýšenou intestinálnou produkciou chylomikrónov a znížením vychytávania lipoproteínov bohatých na triglyceridy v pečeni. Uvedené skutočnosti navyšujú riziko kardiovaskulárnych ochorení v porovnaní len so samotným LDL-cholesterolom. Liečba zmiešanej dyslipidémie preto predstavuje veľkú výzvu (Müller-Wieland et al., 2017). Účinnosť a bezpečnosť PCSK9 inhibítora alirokumabu bola sledovaná v mnohých klinických štúdiách v rámci programu ODYSSEY. Jedinci zaradení do štúdií ODYSSEY DM‑DYSLIPIDEMIA a ODYSSEY DM‑INSULIN (priemerný vek ~ 65 rokov) predstavovali vysoko rizikovú skupinu pacientov s DM 2 z hľadiska kardiovaskulárnych príhod (Ray et al., 2019).   Pacienti s DM 2 zaradení do analýzy uvedených štúdií predstavujú odlišnú skupinu pacientov s DM 2 v porovnaní s diabetikmi zo štúdií s PCSK9 inhibítormi ODYSSEY OUTCOMES (alirokumab) a FOURIER (evolokumab) (Ray et al., 2019). Subanalýza otvorenej, randomizovanej a multicentrickej štúdie ODYSSEY DM‑DYSLIPIDEMIA sledovala 142 zaradených pacientov s DM 2 (liečení inzulínom alebo inými antidiabetikami), zmiešanou dyslipidémiou definovanou ako non-HDL-cholesterol ≥ 2,59 mmol/l, triglyceridy ≥ 1,70 mmol/l a < 5,65 mmol/l a hodnotami glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c < 9%. Jedinci pred zaradením do štúdie boli liečení maximálnou tolerovanou dávkou statínov bez ďalšej hypolipidemickej liečby. Išlo o rizikových jedincov s klinicky potvrdeným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (koronárna choroba srdca, akútny alebo tzv. tichý infarkt myokardu, nestabilná angína pektoris, ischemická cievna mozgová príhoda alebo periférne artériové ochorenie) a/alebo aspoň jedným ďalším známym kardiovaskulárnym rizikovým faktorom. Randomizácia prebehla do vetvy liečenej PCSK9 inhibítorom alirokumabom v dávke 75 mg každé 2 týždne pridaným k stabilnej maximálnej tolerovanej dávke statínu bez ďalšej hypolipidemickej liečby a do vetvy liečenej „tradičným“ spôsobom podľa rozhodnutia lekára s dĺžkou trvania 24 týždňov. Tradičná liečba predstavovala niekoľko možností – zotrvať na maximálnej tolerovanej dávke statínmi bez pridania ďalšej hypolipidemickej liečby, fenofibrát, ezetimib, omega-3 mastné kyseliny a kyselina nikotínová. Ak v 8. týždni štúdie hodnota non-HDL-cholesterolu zostala na hodnote ≥ 2,59 mmol/l vo vetve s alirokumabom, tak v 12. týždni došlo zaslepene k zvýšeniu dávky alirokumabu na 150 mg každé 2 týždne. V 24. týždni došlo k priemernému zníženiu hodnôt sledovaných lipidových parametrov oproti východiskovým hodnotám (Ray et al., 2019).   Výsledky subanalýzy potvrdili, že liečba vysoko rizikových pacientov s DM 2, aterosklerotickými kardiovaskulárnymi ochoreniami a zvýšenými hodnotami non-HDL-cholesterolu s PCSK9 inhibítorom alirokumabom je účinná a bezpečná. Alirokumab významne znižuje hodnoty vybraných zložiek lipidového spektra – non-HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ApoB, LDL-častice (Ray et al., 2019). Konzistentne s ostatnými štúdiami bola liečba s alirokumabom vo všeobecnosti dobre tolerovaná (Colhoun et al., 2020). Druhá subanalýza dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdie ODYSSEY DM‑INSULIN hodnotila 177 pacientov s DM 2 (liečených inzulínom samostatne alebo v kombinácii s inými antidiabetikami), hodnotami LDL-cholesterolu ≥ 1,81 mmol/l a hodnotami HbA_1c < 10 %. Zaradení jedinci mali zdokumentované aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie a/alebo aspoň jedno ďalšie známe kardiovaskulárne riziko. Liečba statínmi a ďalšími hypolipidemikami ostala nezmenená počas celého trvania štúdie. Účastníci štúdie boli randomizovaní do vetvy liečenej PCSK9 inhibítorom alirokumabom v dávke 75 mg každé 2 týždne pridaným k stabilnej maximálnej tolerovanej dávke statínu ± ďalšia hypolipidemická liečba a do vetvy na placebe (podávanom rovnako ako štúdiový liek) pridanom k stabilnej maximálnej tolerovanej dávke statínu ± ďalšia hypolipidemická liečba. Dĺžka trvania sledovania bola 24 týždňov. Ak v 8. týždni štúdie hodnota LDL-cholesterolu zostala na hodnote ≥ 1,81 mmol/l, tak v 12. týždni došlo zaslepene k zvýšeniu dávky alirokumabu na 150 mg každé 2 týždne. Výsledky ukázali, že v 24. týždni došlo k priemernému zníženiu sledovaných parametrov lipidového spektra oproti východiskovým hodnotám (Ray et al., 2019). Subanalýza druhej štúdie opäť potvrdila účinnosť a bezpečnosť alirokumabu u vysoko rizikových pacientov s DM 2, aterosklerotickými kardiovaskulárnymi ochoreniami a zvýšenými hodnotami LDL-cholesterolu. Liečba s alirokumabom významne znižuje hodnoty vybraných zložiek lipidového spektra – non-HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ApoB, LDL-častice. Zaujímavým poznatkom je aj štatisticky signifikantné zníženie hodnôt triglyceridov (Ray et al., 2019). Tretia subanalýza randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie ODYSSEY LONG TERM je taktiež zameraná na liečbu alirokumabom u pacientov s DM 2 (priemerný vek okolo 62 rokov) a vysokým kardiovaskulárnym rizikom a zmiešanou dyslipidémiou definovanou ako LDL-cholesterol ≥ 1,81 mmol/l a triglyceridy ≥ 1,7 mmol/l a < 4,5 mmol/l nalačno. Analýza hodnotila skupinu 812 pacientov randomizovaných na vetvu liečenú alirokumabom v dávke 150 mg každé 2 týždne pridaným k stabilnej maximálnej tolerovanej dávke statínu ± ďalšia hypolipidemická liečba a vetvu na placebe (rovnaká cesta podania ako u štúdiového lieku) pri maximálnej tolerovanej dávke statínov ± iná hypolipidemická liečba. V rámci každej vetvy došlo k rozdeleniu na pacientov na skupinu so zmiešanou dyslipidémiou a bez nej. Celkovo 62 % pacientov v štúdii malo potvrdené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie a 7 % heterozygotnú formu familiárnej hypercholesterolémie. Zmeny sledovaných parametrov v 24. týždni oproti východiskovým hodnotám potvrdili účinnosť alirokumabu (Taskinen et al., 2018). Výsledky liečby alirokumabom – účinnosť a bezpečnosť boli podobné bez ohľadu na status zmiešanej dyslipidémie (nebol zistený štatisticky významný rozdiel). Alirokumab účinne znižoval hodnoty LDL-cholesterolu a ďalších aterogénnych lipidov a zvyšoval hodnotu HDL-cholesterolu. Výsledky sú v súlade s ostatnými štúdiami a poukazujú na konzistentnú účinnosť a bezpečnosť alirokumabu naprieč rôznymi populáciami pacientov (Taskinen et al., 2018). Zníženie hodnôt Lp(a) PCSK9 inhibítormi na rozdiel od statínov je dostatočne popísané v literatúre (Mach et al., 2020).   Uvedené subanalýzy troch štúdií ODYSSEY DM‑DYSLIPIDEMIA, ODYSSEY DM‑INSULIN a ODYSSEY LONG TERM zameraných na pacientov s DM 2 a vysokým kardiovaskulárnym rizikom rozširujú naše poznanie o účinnosti a bezpečnosti alirokumabu. Zvlášť treba zdôrazniť skutočnosť, že subanalýzy štúdií ODYSSEY DM‑DYSLIPIDEMIA a ODYSSEY LONG TERM hodnotili výsledky pacientov s DM 2 a zmiešanou dyslipidémiou. U diabetikov môže byť LDL-cholesterol v norme, ale hodnoty non-HDL-cholesterolu, ktorý zahŕňa všetky aterogénne lipoproteíny, sú zvýšené (Rana et al., 2019). Hodnotenie bezpečnosti PCSK9 inhibítorov v podmienkach reálnej klinickej praxe zodpovedá záverom z klinických štúdií. Rozsiahle RWE analýzy, napr. farmakovigilančné databázy Lareb a VigiLyze dokazujú, že PCSK9 inhibítory sú dobre tolerované (Gűrgőze et al., 2019).   Literatúra

1. Bruemmer, D., Nissen, S.E: (2020): Cardiovasc. Endocrinol. Metab., 9, 81–89
2. Colhoun, H.M. et al. (2020): Cardiovasc. Diabetol., 19, 14
3. Einarson, T.R. et al. (2018): Cardiovasc. Diabetol., 17, 83
4. Gűrgőze, M.T. et al. (2019): Clin. Pharmacol. Ther., 105, 496-504
5. Kothari, V., Bornfeldt, K.E. (2020): Diabetes, 69, 2061-2063
6. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111-188
7. Müller‑Wieland, D. et al. (2017): Cardiovasc. Diabetol., 16, 70
8. Rana, K. et al. (2019): Diabet. Metabol. Synd. Obes.: Targets Ther., 12, 1897–1911
9. Ray, K.K. et al. (2019): Cardiovasc. Diabetol., 18, 149
10. Taskinen, M.-R. et al. (2018): Atherosclerosis, 276, 124-130