Terapeutická inercia

 

Odborná redakcia DIA News

  Kontrola glykémie patrí medzi základné piliere liečby diabetu 2. typu (DM 2). Ide o ochorenie s postupným poklesom funkcie B-buniek pankreasu. Na základe výsledkov štúdie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) môžeme usudzovať, že v čase diagnostikovania DM 2 dosahuje pokles funkcie B-buniek pankreasu 40 – 50% a následne dochádza v dôsledku progresie ochorenia k strate funkčnosti 4 – 5 % ročne (Saisho, 2015). Dosiahnutie a udržanie požadovaných cieľov kontroly glykémie predstavuje dlhodobý proces. Preto je kontrola glykémie v budúcnosti (prospektívne) vyjadrená pomocou hodnôt glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c významne ovplyvnená úspešnosťou kontroly glykémie v súčasnosti, vyjadrené opäť hodnotami HbA_1c (východiskovým stavom). Príčin môže byť niekoľko, napr. terapeutická inercia, celkové správanie sa pacienta (napr. strach z hypoglykémie) a rôzne patofyziologické mechanizmy. Štúdie ukazujú, že čím dlhšie pacient s DM 2 zotrváva mimo požadované cieľové hodnoty glykémie (vyjadrené pomocou hodnôt HbA_1c), tým je nižšia pravdepodobnosť, že ich dosiahne v budúcnosti (Bonnet et al., 2021; Ji et al., 2021). Významnú poruchu funkcie B-buniek môžeme očakávať u pacientov s dlhším trvaním ochorenia, vysokými hodnotami HbA_1c ≥ 9 % a/alebo dlhodobým používaním liečby kontinuálne stimulujúcej B-bunky. Dlhodobé štúdie ukazujú, že trvanie DM 2 vyše 10 rokov je zlomovým bodom, za ktorým je ireverzibilné poškodenie B-buniek v rozsahu, keď už nie je možné dosiahnuť normoglykémiu antidiabetikami, ktoré stimulujú inzulínovú sekréciu. Navyše táto liečba kladie väčšiu záťaž na B-bunky, čo prispieva k ich rýchlejšiemu „vyčerpaniu“ (White et al., 2016; Wysham & Shubrook, 2020). Jednou z významných prekážok v liečbe DM 2 je terapeutická inercia (Reach et al., 2017). Terapeutická inercia je definovaná ako zlyhanie v iniciovaní liečby alebo intenzifikovaní liečby DM 2 v časovom intervale, keď podľa medzinárodných odporúčaní založených na dôkazoch by sa už k nej malo pristúpiť. Podľa niektorých autorov ide o jeden z hlavých problémov liečby DM 2 (Khunti et al., 2018). Pacienti zostávajú na existujúcej liečbe aj napriek tomu, že nedosahujú cieľové hodnoty glykémie. S predlžujúcou sa dobou trvania danej liečby klesá pravdepodobnosť dosiahnutia cieľových hodnôt kontroly (Reach et al., 2017; Khunti et al., 2018). Analýza vzorky 6 597 pacientov s DM 2 (vek 62 ± 12,7 rokov, HbA_1c > 9 %, Body Mass Index (BMI) 33,2 ± 7,8 kg/m²) nedosahujúcich cieľové hodnoty glykémie pomocou perorálnych antidiabetík potvrdila uvedenú skutočnosť (USA). Pacienti boli prestavení na liečbu bazálnymi inzulínmi (monoterapia, 20 % jedincov) alebo bazálny inzulín im bol pridaný už k existujúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami. Cieľová kontrola glykémie bola stanovená hodnotou HbA_1c < 7 % (Blonde et al., 2018). Tab. č. 2: Podiel pacientov (%), ktorý dosiahli cieľovú hodnotu HbA_1c<7,0 % v závislosti na dĺžke sledovania (Bonnet et al., 2021)   Uvedený podiel (percento) pacientov dosahujúcich cieľovú hodnotu HbA_1c v danom časovom intervale sa vždy počíta zo skupiny pacientov, ktorí nedosiahli cieľovú hodnotu za predchádzajúce časové obdobia. Kumulatívne môžeme zhrnúť dané výsledky konštatovaním, že v prvom roku (po 12 mesiacoch liečby bazálnym inzulínom) dosiahlo cieľovú hodnotu HbA_1c < 7 % 38 % jedincov a v druhom roku 8 % (Blonde et al., 2018). Vo Veľkej Británii bola publikovaná podobná štúdia, ktorá hodnotila účinnosť premixovaných inzulínov v časovom intervale 24 mesiacov. Do analýzy bolo zahrnutých 974 pacientov s DM 2 (priemerný vek 62 rokov, 52 % z nich malo BMI > 30 kg/m², priemerná hodnota HbA_1c 11,3 %). Hodnotený parameter predstavovala pravdepodobnosť dosiahnutia cieľových hodnôt a výskyt hodnoty HbA_1c < 7,5 % a zníženie hodnoty HbA_1c o ≥ 1 % alebo 2 % v časovom intervale 24 mesiacov od nastavenia na liečbu premixovanými inzulínmi. Pravdepodobnosť dosiahnuť cieľovú hodnotu HbA_1c < 7,5 % bola najvyššia 3 – 6 mesiacov od začatia liečby (18,2 %). Kumulatívna pravdepodobnosť dosiahnutia už spomenutej cieľovej hodnoty dosiahla plató 15 – 24 mesiacov od začatia liečby (15,7 – 16,0 %). Možnosť ďalšieho zníženia hodnoty HbA_1c po 6 mesiacoch bola malá, aj keď zníženie hodnoty HbA_1c sa udržalo až do 24 mesiaca. Autori analýzy konštatovali, že pravdepodobnosť dosiahnuť stanovené ciele kontroly glykémie u pacientov s hodnotami HbA_1c ≥ 9 % po 6 mesiacoch liečby je malá. Zároveň pokračovanie liečby týchto pacientov po 12 mesiacoch od nastavenia znamená len malý klinický prínos pre pacienta (Jude et al., 2021). Výsledky globálnej prospektívnej štúdie DISCOVER tiež podporujú predchádzajúce závery. Pacienti s DM 2 (vek 58,7 ± 11,8 roka, 58 % muži, BMI 29,2 ± 6,2 kg/m², čas od diagnostikovania DM2 6,1 ± 5,1 roka) boli rozdelení na skupinu s hodnotami HbA_1c ≥ 7,0 % a < 9,0 % (5 342 osôb) a skupinu s hodnotami HbA_1c ≥ 9,0 % (2 233 osôb). Doterajšia liečba (označenie ako prvá línia) pozostávala z monoterapie alebo kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami. Pacienti zaradení do analýzy na začiatku sledovaného obdobia boli prestavení na liečbu inými perorálnymi antidiabetikami v monoterapii alebo na kombinovanú liečbu, inzulín v monoterapii alebo v kombinovanej terapii s perorálnymi antidabetikami (označenie ako druhá línia). Dĺžka analyzovaného obdobia predstavovala 36 mesiacov (Bonnet et al., 2021). Najsilnejším predikčným faktorom pre dosiahnutie hodnoty HbA_1c < 7,0 % v 36. mesiaci bola hodnota HbA_1c < 7,0 % v 6. mesiaci v obidvoch skupinách. Dĺžka trvania DM 2 sa spájala s nižšou pravdepodobnosťou dosiahnutia cieľovej hodnoty HbA_1c < 7,0 % na konci 36-mesačného sledovaného obdobia. Autori štúdie zdôrazňujú, že dosiahnutie cieľovej hodnoty HbA_1c < 7,0 % čo najrýchlejšie po nastavení na liečbu označenú ako druhá línia významne znižuje terapeutickú inerciu (Bonnet et al., 2021). Uvedené závery boli potvrdené aj ďalšou analýzou výsledkov štúdie DISCOVER – čím neskôr sa začne s intenzifikáciou liečby u pacientov s DM 2 po zlyhaní liečby prvej línie, tým viac klesá pravdepodobnosť úspešnosti liečby v druhej línii (Ji et al., 2021) Tab. č. 2: Podiel pacientov (%), ktorý dosiahli cieľovú hodnotu HbA_1c<7,0 % v závislosti na dĺžke sledovania (Bonnet et al., 2021) Medzi časté príčiny terapeutickej inercie u pacientov s DM 2 patrí obava z komplexných liečebných režimov a obava z hypoglykémie. Riešením môže byť použitie fixnej kombinácie bazálneho inzulínového analógu a GLP-1 receptorového agonistu pre pacientov, ktorí odmietajú komplexnejšie inzulínové režimy, napr. vyšší počet aplikácií inzulínu počas dňa, častejšie monitorovanie glykémie, alebo je pre nich problematické uvedené aktivity zvládnuť. Rovnako to platí aj pre okolie, ktoré im poskytuje opateru. Výhodou fixnej kombinácie je možnosť podávania 1 x denne, časová flexibilita (v priebehu jednej hodiny pred akýmkoľvek jedlom) a nutnosti monitorovať glykémiu menej často v porovnaní s inzulínovými režimami, ktoré kombinujú prandiálny a bazálny inzulín (nižšie riziko hypoglykémie) (Blonde et al., 2019; Deeks, 2019; Home et al., 2020).   V zornom poli možného prekonávania terapeutickej inercie sú zaujímavé napríklad výsledky štúdie Bright, ktorá trvala 24 týždňov a porovnávala inzulín glargín 300 jednotiek/ml s inzulínom degludek 100 jednotiek/ml u diabetikov 2. typu s nedostatočnou kontrolou glykémie doteraz neliečených inzulínom. Výsledky ukázali podobný účinok na kontrolu glykémie a výskyt hypoglykémie u obidvoch inzulínových analógov. V titračnej fáze štúdie 0 – 12 týždeň bol však potvrdený nižší výskyt hypoglykémie u pacientov liečených inzulínom glargín 300 jednotiek/ml v každom čase počas dňa (Rosenstock et al., 2018). Autori štúdie v publikovanej komentovanej analýze zdôraznili skutočnosť, že skúsenosť s hypoglykémiou môže negatívne ovplyvniť adherenciu pacientov k ďalšej liečbe. Táto negatívna skúsenosť s výskytom hypoglykémií počas titračnej fázy, keď pacienti získavajú prvé skúsenosti s inzulínovou liečbou, môže pretrvávať dlhšiu dobu a prejaviť sa horšou kontrolou glykémie a tiež aj výskytom hypoglykémií v dlhšom časovom intervale aj za titračnou fázou (Cheng et al., 2020). Prekonanie terapeutickej inercie u pacienta s DM 2 predstavuje veľkú výzvu. Nové poznatky v liečbe diabetu a nové možnosti farmakologickej liečby posúvajú hranice aj v tejto oblasti. Tým sa otvára možnosť personalizovanej liečby šitej na mieru každého pacienta (Reach et al., 2017). Literatúra  

1. Blonde, L. et al. (2018): Diabetes Ther., 9, 1347-1358
2. Blonde, L. et al. (2019): Curr. Med. Res. Opin., 35, 793–804
3. Bonnet, F. et al. (2021): Diabetes Obes. Metab., 23, 2336–2343
4. Deeks, E. (2019): Drugs Ther. Perspect., 35, 470–480
5. Home, P. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 2179–2188
6. Cheng, A. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 346–354
7. Ji, L. et al. (2021): Diabetes Res. Clin. Pract., 178, 108947
8. Jude, E.B. et al. (2021): Diabetes Obes. Metab., 23, 929–937
9. Khunti, K. et al. (2018): Diabetes Obes. Metab., 20, 427–437
10. Reach, G. et al. (2017): Diabetes & Metabol., 43, 501-511
11. Rosenstock, J. et al. (2018): Diabetes Care, 41, 2147–2154
12. Saisho, Y. (2015): World J. Diabetes, 15, 6, 109-124
13. White, M.G. et al (2016): Diabetes Care, 39, 2080–2088
14. Wysham, C., Shubrook, J. (2020): Postgrad. Med., 132, 676-686