Teriflunomid a reálna klinická prax

 

  

Odborná redakcia SM News

Randomizované kontrolované štúdie predstavujú zlatý štandard v hodnotení liekov, aj keď sa ich dizajn môže v rôznej miere líšiť od reálnej klinickej praxe. Poznatky z reálnej klinickej praxe umožňujú dať odpoveď aj na otázky, ktoré nie je možné získať z klinických štúdií, ako napr. dlhodobý vývoj ochorenia v závislosti od veku a liečby, priebeh ochorenia u osôb s rôznymi komorbiditami a pod. (Trojano et al., 2017).     Skleróza multiplex predstavuje komplexné ochorenie, preto sú pre jeho lepšie pochopenie cenné nielen randomizované klinické štúdie, ale aj poznatky z reálnej klinickej praxe, ktoré nám poskytujú informácie o účinnosti a bezpečnostnom profile liekov v stredno- a dlhodobom horizonte a pomáhajú nám definovať profil pacienta pre jednotlivé liečebné modality (Landete, L. et al., 2021). Zaujímavú štúdiu nielen z hľadiska počtu sledovaných osôb a dĺžky trvania predstavuje prospektívna multicentrická observačná štúdia vychádzajúca z reálnej klinickej praxe zo Španielska. Štúdia sledovala 340 osôb s diagnózou relaps-remitujúca forma sklerózy multiplex (RRSM), priemerný vek 46,44 ± 10,24 rokov, 69,41 % ženy, čas od objavenia sa symptómov ochorenia 11,52 ± 9,06 rokov. Teriflunomid (TFD) bol podávaný v dávke 14 mg/deň. Z celkového počtu 340 osôb zaradených do štúdie bolo 28,34 % de novo nastavených pacientov (vrátane pacientov, ktorí neboli farmakologicky liečení aspoň 6 mesiacov pred začatím liečby s teriflunomidom) a u 12,68 % osôb došlo k zmene liečby na teriflunomid na základe želania pacienta. Zvyšní účastníci štúdie boli prestavení na teriflunomid v dôsledku nedostatočnej účinnosti predchádzajúcej liečby (10,03 %) alebo jej nežiaducich účinkov (Landete et al., 2021). Primárnym cieľom štúdie bolo stanoviť účinnosť a bezpečnosť teriflunomidu u pacientov s relaps-remitujúou formou sklerózy multiplex v podmienkach reálnej klinickej praxe. Účinnosť liečby sa stanovila na základe ročnej miery relapsov v prvom, druhom, treťom a štvrtom roku liečby v porovnaní s rokom pred nastavením na liečbu. Ďalšie sledované parametre hodnotiace účinnosť liečby boli hodnoty EDSS skóre (angl. Expanded Disability Status Scale (EDSS)) a priemerný počet Gd zvýraznených lézií. Vybrané klinicky a rádiologicky významné výsledky môžeme zhrnúť takto (Landete et al., 2021): Účinnosť liečby teriflunomidom bola potvrdená znížením ročnej miery relapsov v prvom, druhom a treťom roku liečby s teriflunomidom v porovnaní s rokom pred začatím liečby teriflunomidom, t. j. pred zaradením do štúdie (Tab. 1). Posledný, t. j. štvrtý rok liečby sa nehodnotil vzhľadom na malý počet hodnotených osôb. Priemerná miera relapsov v roku pred začatím liečby teruflomidom bola 0,4 relapsov za rok, pričom priemerná kumulatívna miera relapsov v druhom a treťom roku sledovania klesla na 0,17 relapsov, čo bol štatisticky významný pokles. Bol tiež pozorovaný nárast v počte pacientov úplne bez relapsov (graf č. 1).

EDSS bolo stabilizované, hodnota EDSS škály (Tab. 2) sa štatisticky významne nemenila počas celého sledovaného obdobia štyroch rokov v porovnaní s rokom pred začatím liečby teriflunomidom.

V prvom a druhom roku liečby s teriflunomidom štatisticky významne klesol priemerný počet Gd zvýraznených lézií potvrdených rádiologicky (Tab. 3) v porovnaní s rokom pred začatím tejto liečby (Landete et al., 2021).

Bezpečnostný profil teriflunomidu počas sledovania bol v súlade s očakávaním. Najčastejším hláseným nežiaducim účinkom boli zmeny štruktúry vlasov ako také, vyskytli sa u 20,5 % pacientov, ale iba u 3 pacientov boli dôvodom vysadenia liečby. Ďalšie nežiaduce účinky boli gastrointestinálne ťažkosti (15 %), infekcie (9,7 %), zvýšený krvný tlak (4,7 %). Z laboratórnych parametrov bola zaznamenaná elevácia transamináz (9,41 %) a neutropénia (2,05 %). Teriflunomid preukázal v tejto štúdii z reálnej klinickej praxe účinok na zníženie ročnej miery relapsov a stabilizáciu EDSS skóre. Autori štúdie skonštatovali, že teriflunomid je účinný a bezpečný liek na liečbu stredne aktívnej relaps-remitujúcej formy sklerózy multiplex a môže byť vhodnou voľbou u naivných pacientov, alebo ako druhá voľba po prvej horšie tolerovanej liečbe. Ďalšia nedávno publikovaná prospektívna multicentrická otvorená neintervenčná štúdia Taurus MS hodnotila účinnosť, bezpečnosť, tolerabilitu a spokojnosť pacientov s liečbou teriflunomidom v podmienkach reálnej klinickej praxe v Rakúsku. Do štúdie bolo zaradených 31 pacientov s RRSM (12 mužov, priemerný vek 41,9 ± 10,0 rokov a 19 žien, priemerný vek 41,2 ± 11 rokov), čas od diagnostikovania ochorenia 9,5 ± 10,3 rokov a odporúčaná dávka teriflunomidu 14 mg denne. Išlo o pacientov nastavených de novo, prestavených z inej farmakologickej liečby alebo pacientov, ktorí mali prerušenú farmakologickú liečbu. Primárny cieľ štúdie predstavovala ročná miera relapsov (angl. annualized relapse rate (ARR)) po 12 a 24 mesiacoch liečby teriflunomidom. Štúdia taktiež hodnotila spokojnosť pacientov s liečbou pomocou dotazníkov Short Form Health-36, Fatigue Severity Scale a Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM)-9. Po 12 mesiacoch liečby bolo hodnotených 24 pacientov a po 24 mesiacoch 23 pacientov (Guger et al., 2022). Výsledky štúdie môžeme zhrnúť takto (Guger et al., 2022):

1. po 12 mesiacoch liečby teriflunomidom sa dosiahol signifikantný pokles ročnej miery relapsov ARR = 0,3 ± 0,8 v porovnaní s obdobím 12 mesiacov pred začatím liečby teriflunomidom ARR = 1,0 ± 0,9 (p = 0,009),
2. podobne sa po 24 mesiacoch liečby teriflunomidom dosiahol signifikantný pokles ročnej miery relapsov ARR = 0,2 ± 0,8 v porovnaní s obdobím 24 mesiacov pred začatím liečby teriflunomidom ARR = 0,7 ± 0,8 (p = 0,0003),
3. hodnoty EDSS škály (angl. Expanded Disability Status Scale (EDSS)) zostali stabilné aj po 12 mesiacoch (medián 1,5; medzikvartilový rozsah (IQR) 1,5) a tiež po 24 mesiacoch (medián 1,3; IQR 2,5) liečby oproti východiskovým hodnotám.

Hodnotenie liečby teriflunomidom zaradenými osobami do štúdie malo pozitívny trend vo všetkých troch sledovaných doménach – účinnosť, komfort a celková spokojnosť, aj keď sa nedosiahol štatisticky signifikantný výsledok. Možným vysvetlením je malý počet osôb zaradených do štúdie. Liečba teriflunomidom sa hodnotila aj zo strany ošetrujúcich lekárov a zdravotných sestier. Podľa ich hodnotenia až u 90 % pacientov došlo k zlepšeniu adherencie k liečbe RRSM v porovnaní s predchádzajúcou liečbou (Guger et al., 2022). Napriek relatívne malej vzorke osôb zaradených do štúdie výsledky podporujú závery nemeckej TAURUS MS štúdie, ktorá potvrdila štatisticky signifikantné zníženie ročnej miery relapsov a nárast spokojnosti pacientov počas 24-mesačnej liečby teriflunomidom (Kall-mann et al., 2019; Guger et al., 2022). Výsledky uvedených štúdií vychádzajúcich z reálnej klinickej praxe potvrdili trvalý prínos teriflunomidu v liečbe relaps-remitujúcej formy sklerózy multiplex. Údaje z reálnej klinickej praxe sú v súlade s poznatkami z klinických štúdií a potvrdzujú stabilnú účinnosť v čase, bezpečnosť a tolerabilitu teriflunomidu. Na základe súčasných poznatkov môžeme konštatovať, že teriflunomid má veľmi dobre známe správanie sa ohľadne bezpečnosti a tolerability, ktoré je konzistentné v rôznych štúdiach minimálne v časovom intervale 12 rokov (Chan et al., 2016; Miller, 2021).   Literatúra

1. Guger, M. et al. (2022): eNeurologicalSci, 27, 100396
2. Chan, A. et al. (2016): CNS Drugs, 30, 41–51
3. Kallmann, B.A. et al. (2019): Adv. Neurol. Disord., 27, 1-14
4. Landete, L. et al. (2021): Front. Neurol., 12, 727586
5. Miller, A.R. (2021): Neurodegener. Dis. Manag., 11, 387–409
6. Trojano, M. et al. (2017): Nature Rev. Neurol., 13, 105-118