Tlejúca forma sclerosis multiplex
a výzvy pre farmakologickú liečbu

Odborná redakcia SM News

Napriek nespochybniteľnému pokroku v poznaní a liečbe sklerózy multiplex (SM) stále pred nami zostáva množstvo nezodpovedaných alebo len čiastočne zodpovedaných otázok. Jednou z nich je fakt, ktorý potvrdzuje klinická prax, že vo veľkej skupine pacientov s týmto ochorením dochádza k zhoršovaniu zdravotného stavu, a to bez zjavných prejavov zápalového procesu v podobe relapsov ochorenia a/alebo vznikom alebo zmenami lézií v mozgu potvrdenými zobrazovacími metódami (Giovannoni et al., 2022). Uvedená skutočnosť bola potvrdená aj v prospektívnych štúdiách, napr. UCSF-EPIC ktorá trvala viac ako 14 rokov (Cree et al., 2019). Uvedené zistenia viedli niektorých autorov k predstave o „tichom“ ochorení, respektíve o „tichých“ fázach ochorenia (Filippi & Rocca, 2018).

Napriek tomu, že relaps ochorenia môže byť spojený so zhoršením samotného ochorenia, z dlhodobého hľadiska je zhoršenie dané skôr obdobím bez progresie ochorenia (angl. disease-activity-free progression), t. j. progresia ochorenia nezávislá od aktivity relapsov (Kappos et al., 2020; Jakimovski et al., 2024). Preto sa niekedy v literatúre obdobie bez progresie ochorenia označuje prívlastkom zákerné (angl. insidious). Postup zdravotného postihnutia je vo všeobecnosti spájaný s rastúcou rýchlosťou atrofie mozgu prejavujúcou sa napríklad u relaps-remitujúcej formy SM už v ranných štádiách ochorenia (Jakimovski et al., 2024).

Výskumy ukazujú, že z dlhodobého hľadiska nie je možné postup zdravotného postihnutia predikovať na základe frekvencie relapsov a ani na základe tzv. obdobia bez aktivity ochorenia (definovaného ako kombinácia dĺžky obdobia bez relapsov, zmien v mozgu hodnotených pomocou zobrazovacích metód alebo bez progresie ochorenia v dvojročnom období). Prítomnosť oligoklonálnych pásov, viac T2 lézií a vyšší vek je spojený s väčším nárastom zhoršovania postihnutia nezávislého od aktivity relapsov, strmším nárastom EDSS skóre (Expanded Disability Status Scale) až k hodnote 6,0. Vyšší výskyt miechových lézií, atrofie mozgu  a zmenšenie kortikálneho objemu mozgu je tiež spojené so zhoršovaním ochorenia a rýchlejším dosiahnutím vyššieho EDSS skóre (Elliott et al., 2019; Jakimovski et al., 2024).  

Súčasná medicína preto hľadá stále nové mechanizmy spojené so vznikom a priebehom ochorenia SM. Jedna z novších teórii, ktorá rozširuje náš pohľad na patofyziologické mechanizmy spojené so SM, zavádza predstavu difúzneho tlejúceho (angl. smouldering) patologického procesu, ktorý môže postihnúť celý centrálny nervový systém (CNS). Teória nepopiera dnešný pohľad na SM ako na fokálne zápalové ochorenie CNS, ale skôr ho rozširuje. Môžeme zhrnúť, že v prípade SM hrajú kľúčovú úlohu dva nezávislé procesy – „klasický“ mechanizmus založený na adaptívnom imunitnom systéme a druhý mechanizmus označovaný ako tlejúci zápal, kde hrajú kľúčovú úlohu mikroglie (Giovannoni et al., 2022).

V „klasickej“ predstave o patogenéze hrá dôležitú úlohu adaptívny imunitný systém založený na aktivovaných T a B lymfocytoch z periférie. Rôzne orgány, ako napr. gastrointenstinálny trakt a pravdepodobne aj pľúca ovplyvňujú imunitnú odpoveď na environmentálne stimuly v rámci lymfatických orgánov. Podľa dnešných poznatkov aj mikrobióm je špecificky spojený so vznikom a progresiou SM. Uvedené procesy sa klinicky prejavujú ako relapsy ochorenia, lézie a vedú k zhoršeniu postihnutia v dôsledku neúplného zotavenia sa z relapsu (Häusser-Kinzel & Weber, 2019; Jakimovski et al., 2024).

V prípade tlejúcej formy SM hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze SM mikroglie a celý proces sa uskutočňuje v CNS (mechanizmus vrodenej imunity). Tlejúci zápal je súhrnný pojem vysvetľujúci biologické a klinické aspekty SM, ktoré nie sú spojené s relapsom. Táto zložka patogenézy SM určuje zhoršovanie zdravotného stavu z dlhodobého hľadiska. Na druhej strane nie je v súčasnosti tlejúci zápal dostatočne pokrytý existujúcou farmakoterapiou (Jakimovski et al., 2024). 

Mikroglie hrajú komplexnú úlohu v SM. Postupne začíname lepšie rozumieť ich úlohe pri vzniku a rozvoju ochorenia SM. Mikroglie vykazujú veľmi dynamický fenotyp v závislosti od svojho okolia a vonkajších stimulov. Na jednej strane hrajú významnú úlohu v remyelinizácii a obmedzení odpovede na zápal. Na druhej strane sú prítomné
vo všetkých štádiách tvorby lézií, sú difúzne prítomné cez kortex a prispievajú k strate synapsií. Aktivita mikroglií sa mení v závislosti od odpovede na stimuly a typu tkaniva. Zaujímavé je tiež, že veľa novoobjavených rizikových génov pre SM je vysoko exprimovaných v mikrogliách (Ransohoff, 2016; Guerrero & Sicotte, 2020). Najnovšie práce s využitím zobrazovacích techník potvrdzujú úlohu mikroglií v patofyziologických procesoch tlejúcej SM (Lehto et al., 2024). Niektorí autori sa domnievajú, že výsledky získané pomocou moderných zobrazovacích techník by mohli predstavovať markery umožňujúce sledovať a vyhodnocovať postup tlejúcej formy SM (Calabrese et al., 2024; Naval-Baudin et al., 2024). 

Samozrejme, porozumenie celému procesu tlejúceho zápalu nie je možné zúžiť len na problematiku mikroglií, aj keď tieto dnes ležia v centre záujmu. Do úvahy treba brať aj astrocyty, tkanivové pamäťové T-lymfocyty a v neposlednej rade aj vplyv okolia a životný štýl ovplyvňujúci metabolizmus imunitných buniek (Bittner et al., 2023).

Obr. 1: Schematický náčrt priebehu ochorenia SM (upravené podľa Kappos et al., 2020; Giovannoni et al., 2022)

Minulý rok bol na 23. výročnej konferencii ANN (American Academy of Neurology) prezentovaný  International Consensus on Smoldering Disease in Multiple Sclerosis. Jeho kľúčové body môžeme zhrnúť takto (Bagnato et al., 2023):

1. tlejúca SM prispieva ku klinickému zhoršovaniu SM, aj keď biologické, klinické a rádiologické prejavy nie sú doteraz dostatočne definované
2. tlejúce ochorenie (angl. smoldering disease) je považované za zastrešujúci pojem pokrývajúci chronické patobiologické procesy dejúce sa v CNS, mimo akútneho fokálneho zápalu spojeného s neurodegeneráciou vedúcou ku klinickému zhoršeniu u osôb so SM, ktoré sa môžu začať veľmi skoro a kontinuálne sa uskutočňujú počas celej doby ochorenia
3. progres ochorenia nezávislý od relapsov (angl. Progression Independent of Relapse Activity (PIRA)) môže byť považovaný predovšetkým za klinickú manifestáciu tlejúceho ochorenia, obidva pojmy preto nie sú vzájomne zameniteľné.

Aj na základe vyššie uvedených skutočností prišiel začiatkom roka 2023 International Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis s názorom (podľa niektorých autorov prelomovým), že na SM sa treba dívať ako na kontinuum namiesto klasického náhľadu deliaceho ochorenie podľa priebehu, napr. relaps-remitujúca forma SM, sekundárne progresívna a primárne progresívna forma SM. Tento nový rámec chápania SM berie do úvahy skutočnosť, že zápalové procesy a neurodegeneratívne procesy sú prítomné už počas objavenia sa ochorenia a ich relatívny príspevok k priebehu ochorenia sa mení v čase u toho istého postihnutého jedinca, typicky dochádza k zmene v prospech neurodegeneratívnych mechanizmov. Takáto perspektíva berie do úvahy veľkú variabilitu prejavov ochorenia u jedincov vyjadrenú v pojmoch, ktoré môžu byť potencionálne kvantifikovateľné voľbou vhodných markerov. Tiež uznáva, že procesy poškodenia tkaniva zodpovedné za zhoršovanie zdravotného stavu interagujú veľmi významne s procesmi starnutia. Tieto faktory sa stanú klinické významné, keď poškodenie CNS prevyšuje kapacitu pre ich kompenzáciu. Vedci preto navrhujú definovať postup ochorenia SM skôr na biologických základoch ako na pojmoch z klinickej praxe tak, aby ireverzibilný proces zdravotného zneschopnenia mohol byť identifikovaný a efektívne riešený (Kulman et al., 2023; Tur, 2024).

Na základe súčasných poznatkov odborníci diskutujú, do akej miery dnes používaná farmakoterapia pokrýva tlejúci zápal. Preto sa hľadajú nové lieky a zároveň sa prehodnocuje súčasná farmakoterapia. Jedným z liekov v centre záujmu je teriflunomid, ktorý de novo inhibuje syntézu pyrimidínu. V dôsledku tejto inhibície teriflunomid všeobecne znižuje proliferáciu rýchlo sa deliacich buniek, čo vedie k zníženiu počtu lymfocytov. Práce na predklinických modeloch SM potvrdili aj jeho účinok na mikroglie, čo viedlo k účinku teriflunomidu na lokálne imunitne podmienené zápalové procesy. Zároveň tieto experimentálne práce potvrdili možnosť prechodu teriflunomidu cez hematoencefalickú bariéru (Bittner et al., 2023).

Pochopenie patofyziologických mechanizmov spojených s ochorením skleróza multiplex bude znamenať zároveň prelom v liečbe tohto ochorenia. Aj keď nás v tomto smere ešte čaká dlhá cesta, na jej konci bude zlepšenie liečby SM a skvalitnenie života jedincov s týmto ochorením. 

Literatúra

1. Bagnato, F. et al. (2023): Neurology, 100 (Supplement 2), P11-3.013
2. Bittner, S. et al. (2023): Nat. Rev. Neurol., 19, 477–488
3. Calabrese, M. et al. (2024): Ann. Neurol., doi: 10.1002/ana.26913
4. Cree, B.A.C. et al. (2019): Ann. Neurol., 85, 653–666
5. Elliott, C. et al. (2019): Brain, 142, 2787–2799
6. Filippi, M., Rocca, M.A. (2018): Nature Rev. Neurol., 15, 315-316
7. Giovannoni, G. et al. (2022): Ther. Adv. Neurol. Disord., 15, 1-18
8. Guerrero, B.L., Sicotte, N.L. (2020): Front. Immunol., 11, 374
9. Häusser-Kinzel, S., Weber, M.S. (2019): 10, 201
10. Jakimovski, D. et al. (2024): Lancet, 403, 183–202
11. Kappos, L. et al., (2020): JAMA Neurol., 77, 1132-1140
12. Kuhlmann, T. et al. (2023): Lancet Neurol., 22, 78–88
13. Lehto, J. et al. (2023): Eur. J. Neurol., 30, 2365–2375
14. Naval-Baudin, P. et al. (2024): Eur. J. Radiol., 173, 111358
15. Ransohoff, R.M. (2016): Nature Neurosci., 19, 987-991
16. Tur, C., Tintoré, M. (2024): Lancet Neurol., 23, 22-23