Vliv agonistù receptoru pro GLP-1 na kardiovaskulární a renální ukazatele a mortalitu u pacientù s DM 2. typu – metaanalýza

Vliv agonistù receptoru pro GLP-1 na kardiovaskulární a renální ukazatele a mortalitu u pacientù s DM 2. typu – metaanalýza

  Úvod Snížení výskytu kardiovaskulárních (KV) příhod u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a KV rizikem bylo dokumentováno při léčbě dvěma typy antidiabetik – agonisty receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA) a inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2). Léky ze skupiny GLP-1 RA snižují hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a krevního tlaku a variabilně snižují tělesnou hmotnost, aniž by přitom zvyšovaly riziko hypoglykemie.1 V metaanalýze provedené Kristensenem et al. bylo dokumentováno, že GLP-1 RA snižují výskyt závažných KV příhod (MACE), tedy úmrtí z KV příčin, cévní mozkové příhody (CMP) nebo infarktu myokardu (IM).2 Nicméně hodnocení účinků GLP-1 RA na ledvinné funkce do loňského roku nedávalo jednoznačné výsledky, a nebylo také přesvědčivě doloženo, zda jsou příznivé účinky přítomny i při terapii agonisty receptoru pro GLP-1 odvozenými strukturálně od exendinu-4. Od publikace Kristensenovy metaanalýzy byly zveřejněny výsledky studie AMPLITUDE-O, která hodnotila výskyt KV a renálních sledovaných ukazatelů u pacientů s DM 2. typu a vysokým KV rizikem léčených efpeglenatidem, agonistou receptoru pro GLP-1 na bázi exendinu-4, a prokázala signifikantní snížení výskytu MACE (HR: 0,73; p < 0,001 pro non-inferioritu, resp. p = 0,007 pro superioritu) i kompozitního renálního parametru (HR: 0,68; p < 0,001) při terapii efpeglenatidem v porovnání s placebem.3     Cíl studie Cílem tohoto systematického přehledu a metaanalýzy bylo posoudit vliv různých GLP-1 RA na výskyt kardiovaskulárních a renálních sledovaných ukazatelů u pacientů s DM 2. typu, a to na základě všech relevantních dosud publikovaných údajů.   Metodika V databázi MEDLINE bylo provedeno systematické vyhledávání randomizovaných placebem kontrolovaných studií s GLP-1 RA u nemocných s DM 2. typu (minimální velikost souboru 500 pacientů), jejichž primárním sledovaným ukazatelem byla četnost MACE. Hlavními sledovanými ukazateli této analýzy byly výskyt MACE (a jednotlivých komponent MACE), úmrtí z jakýchkoliv příčin, hospitalizací pro srdeční selhání, kompozitního renálního parametru (vznik makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu či ≥ 40% pokles odhadnuté glomerulární filtrace [eGFR], náhrada funkce ledvin nebo úmrtí z renálních příčin), zhoršení renální funkce na základě změny eGFR a klíčových bezpečnostních parametrů (závažná hypoglykemie, retinopatie, pankreatitida a karcinom pankreatu). Četnost MACE byla hodnocena rovněž v podskupinách pacientů na základě míry výskytu MACE v placebové skupině (a tedy míry KV rizika pacientů), přítomnosti nebo nepřítomnosti KV onemocnění, výchozí hodnoty HbA1c, délky sledování, dávkování léku, strukturální homologie použitého GLP-1 RA s lidským GLP-1 či exendinem-4, BMI, věku nebo výchozí hodnoty eGFR.   Výsledky Identifikováno bylo 8 studií (n = 60 800), které byly následně podrobeny metaanalýze. Jednalo se o studie ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND, PIONEER 6 a AMPLITUDE-O, v nichž byly podávány efpeglenatid, lixisenatid, liraglutid, albiglutid, semaglutid, dulaglutid a exenatid; šlo o rozsáhlé studie (> 3 000 zařazených pacientů) vysoké kvality s nízkým rizikem bias (tabulka 1). Tabulka 1: Výchozí charakteristiky pacientů v jednotlivých studiích  (Podle 1) Léčba GLP-1 RA v porovnání s placebem vedla k signifikantnímu snížení incidence MACE o 14 % (HR: 0,86; 95% CI: 0,80–0,93; p < 0,0001), nejvýraznější pokles MACE byl přitom zjištěn ve studiích s efpeglenatidem (HR: 0,73; p = 0,0069) a semaglutidem (HR: 0,74; p = 0,016). Terapie GLP-1 RA vedla rovněž ke statisticky významnému snížení výskytu jednotlivých komponent MACE, tj. mortality z KV příčin o 13 % (p = 0,001), výskytu fatálního či nefatálního IM o 10 % (p = 0,02) a fatální či nefatální CMP o 17 % (p = 0,0002) (obrázek 1). Při terapii GLP-1 RA v porovnání s placebem bylo dále zaznamenáno signifikantní snížení mortality z jakýchkoliv příčin o 12 % (HR: 0,88; 95% CI: 0,82–0,94; p = 0,0001), četnosti hospitalizací pro srdeční selhání o 11 % (HR: 0,89; 95% CI: 0,82–0,98; p = 0,013) a výskytu kompozitního renálního parametru o 21 % (HR: 0,79; 95% CI: 0,73–0,87; p < 0,0001). V analýze podskupin nebyla shledána žádná statistická heterogenita mezi účinkem GLP-1 RA na výskyt MACE v kohortách osob v primární prevenci (tedy bez prokázaného KV onemocnění) a v kohortách osob s prokázaným KV onemocněním při vstupu do sledování (HR: 0,94 [95% CI: 0,83–1,06] vs. 0,85 [95% CI: 0,78–0,92]; p pro interakci = 0,18) (obrázek 2). Podobně nebyla detekována statistická heterogenita v podskupinách specifikovaných podle výchozí hodnoty HbA1c, délky sledování, dávkování léku, strukturální homologie použitého GLP-1 RA s lidským GLP-1, BMI, věku nebo výchozí hodnoty eGFR. Ve vztahu ke sledovaným bezpečnostním parametrům nebyla léčba GLP-1 RA provázena zvýšením rizika závažné hypoglykemie, retinopatie ani pankreatických nežádoucích účinků.

Obrázek 1: Vliv léčby GLP-1 RA v jednotlivých studiích na výskyt MACE a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Podle 1)

Obrázek 2: Vliv léčby GLP-1 RA na výskyt MACE v jednotlivých podskupinách (Podle 1)

  Závěr Terapie agonisty receptoru pro GLP-1 u pacientù s DM 2. typu vedla ke statisticky významnému snížení výskytu MACE a jeho jednotlivých komponent, mortality z jakýchkoliv příčin, hospitalizací pro srdeční selhání i kompozitního renálního parametru, zahrnujícího vznik albuminurie, zhoršení funkce ledvin, náhradu funkce ledvin a úmrtí z renálních příčin. Tato metaanalýza přitom představuje dosud nejrozsáhlejší analýzu účinku GLP-1 RA na KV a renální sledované ukazatele u pacientù s DM 2. typu. Literatura
  1. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653–62.
  2. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–85.
  3. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907.
   

Komentář ke studii

   

MUDr. Marek Honka Interní a diabetologická ambulance, Hlučín

    Léčba agonisty receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA) vede ke snížení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a tato skutečnost se jeví díky množství shromážděných dat a jejich výpovědní hodnotě jako spolehlivě prokázaná. Uvedený systematický přehled a metaanalýza zahrnující data z osmi rozsáhlých kardiovaskulárních studií se zástupci GLP-1 RA je doposud největším projektem hodnotícím účinky agonistů receptoru pro GLP-1 na KV a renální parametry u osob s DM 2. typu. Tým autorů využil sumární statistiku z jednotlivých studií a data byla pečlivě analyzována k vyloučení rizika bias a identifikaci případné významné heterogenity mezi studovanými soubory. Celkovou statistickou robustnost metaanalýzy zvyšuje zpracování dat z nedávno publikované studie AMPLITUDE-O s efpeglenatidem, léčivem tvořeným modifikovanou molekulou exendinu-4 navázanou na Fc fragment molekuly IgG4, které zároveň umožňuje seriózní porovnání účinků léčiv strukturálně odvozených od molekuly humánního GLP-1 a exendinu-4.   Lze konstatovat, že výsledky získané z metaanalýzy posilují důkazy o působení GLP-1 RA na snížení četnosti všech KV příhod i jednotlivých závažných KV příhod (MACE), tj. infarktu myokardu (IM), cévních mozkových příhod (CMP) a úmrtí z KV příčin. Z hlediska klinické praxe je nicméně velmi podstatné, že i výsledky této metaanalýzy potvrzují jistou „nerovnoměrnost“ příznivých účinků GLP-1 RA na KV příhody. Relativně největší efekt se uplatňuje na snížení výskytu fatálních či nefatálních CMP, následovaný snížením četnosti úmrtí z KV příčin a fatálních a nefatálních IM (obrázek 1). Vysvětlení pro pozorovaný vyšší protektivní účinek na mozek ve srovnání s myokardem prozatím nemáme. V rámci metaanalýzy nebyla odhalena redukce četnosti fibrilace síní, a tedy potenciální snížení rizika embolizace do centrálního nervového systému (CNS). Jsou určitá data o působení agonistů receptoru pro GLP-1 na úrovni agregace destiček, ale důvod, proč by tento fakt měl ovlivnit rozdíl v riziku vzniku CMP a IM, není jasný.1 Účinky GLP-1 RA na cévy v CNS mohou mít v naší stárnoucí populaci osob s DM 2. typu ovšem podstatný význam při prevenci zhoršení kognitivních funkcí, prostřednictvím redukcí rizika vzniku či zmírněním rozsahu CMP u řady nemocných.2,3 Tímto účinkem se liší agonisté receptoru pro GLP-1 od lékové skupiny inhibitorů SGLT2, u níž podle recentní metaanalýzy nedochází ke snížení rizika vzniku mozkové příhody.4   Silnou stránkou kvalitně provedené meta analýzy je schopnost podat informaci o heterogenitě účinku léčiv nebo ji vyloučit u různých subpopulací léčených osob. Tento moment je profesionálně využit i v předkládané metaanalýze, v níž hodnocení účinků agonistů GLP-1 receptoru na kardiovaskulární příhody v definovaných podskupinách pacientů ukázalo konzistentní výsledky, tzn. absenci heterogenity účinku (obrázek 2). Nepřekvapivě se numericky vyšší a statisticky signifikantní výsledek projevil v rámci sekundární prevence MACE ve srovnání s podskupinou v primární prevenci MACE. V dalších podskupinách analýzy ukázaly nezávislost pozitivního působení agonistů GLP-1 receptoru na vstupní hodnotě HbA1c, BMI, věku či glomerulární filtraci sledovaných osob či délce sledování v rámci klinického hodnocení. Navíc se ukázalo, že GLP-1 RA s delším intervalem podávání (aplikované) 1x týdně mají stejný pozitivní účinek jako léčiva aplikovaná denně.   Zajímavou odbornou otázkou je vztah struktury agonistů receptoru pro GLP-1 k jejich kardiovaskulárním účinkům. Ač je v lidském těle detekován pouze jediný receptor pro GLP-1, na který se všechny léčivé přípravky ze skupiny GLP-1 RA vážou, přesto se podle některých observačních studií jevil vyšší kardiovaskulární účinek u přípravků strukturou odvozených od humánního GLP-1 ve srovnání s přípravky strukturálně odvozenými od exendinu-4. Svou roli v celé debatě nicméně mohou sehrávat faktory, které byly unikátní pro dvě studie s přípravky odvozenými od exendinu-4. V prvním případě studie ELIXA hodnotila krátce působící lixisenatid podávaný pouze 1x denně a sledovanou populací byly osoby s nedávno prodělaným akutním koro nárním syndromem, což je skupina odlišná od všech dalších kohort v dalších studiích s GLP-1 RA. Ve druhém případě ve studii EXSCEL hodnotící exenatid LAR došlo u 40 % osob v léčené větvi k trvalému přerušení léčby, což mohlo omezit schopnost studie detekovat léčebný účinek studovaného léku. Až zařazení studie AMPLITUDE-O do této metaanalýzy výrazně zvyšuje sledovanou expozici (ve formě osoboroků) pro přípravky odvozené od exendinu-4 a naznačuje, že GLP-1 RA obou strukturálních forem mají podobné kardiovaskulární účinky. Tento nález může být zajímavý pro farmaceutický průmysl a případné úvahy o vývoji biosimilárních přípravků.   Rozsah publikované metaanalýzy dále umožňoval spolehlivě hodnotit i účinek GLP-1 RA na četnost hospitalizací pro srdeční selhání, kde došlo k poklesu o 11 %. Mechanismus tohoto efektu není doposud jasný, ale ve dvou studiích (konkrétně v Harmony Outcomes a AMPLITUDE-O) byla prokázána největší snížení četnosti infarktů myokardu (ve vztahu k ostatním hodnoceným GLP-1 RA). Autoři metaanalýzy tak zvažují hypotézu o možném působení agonistů receptoru pro GLP-1 na redukci rizika srdečního selhání prostřednictvím snížení rizika poškození myokardu prevencí uzávěru koronárních tepen, příznivým působením na drobné cévy myokardu nebo omezením zánětlivého postižení kardiomyocytů. Další možné mechanismy působení GLP-1 RA jsou odvozeny od vlivu na snížení krevního tlaku a mohou zahrnovat pokles tělesné hmotnosti, přímou i nepřímou vazo dilataci a stimulaci natriurézy. V experimentálních studiích u osob s DM 2. typu, nadváhou a hypertenzí bylo při několikatýdenním podávání liraglutidu prokázáno signifikantní zvýšení exkrece sodíku močí nezávislé na hladinách cirkulujících natriuretických peptidů.5 Nicméně dlouhodobé účinky GLP-1 RA na hemodynamiku a renální funkce jsou nadále předmětem zkoumání a jejich mechanismy snad objasní právě probíhající studie zaměřené specificky na renální účinky GLP-1 RA (např. studie FLOW se semaglutidem). Tyto účinky se prozatím jeví jako důsledek kombinace příznivého působení GLP-1 RA na tělesnou hmotnost, krevní tlak a kompenzaci diabetu léčených osob.6 Výsledky předkládané metaanalýzy nezahrnovaly v rámci hodnocení renálních parametrů výsledky ze studií Harmony Outcomes a PIONEER 6, nicméně léčba GLP-1 RA v šesti zbývajících studiích vedla ke snížení kompozitního renálního ukazatele (zhoršení renální funkce, nutnost náhrady funkce ledvin, úmrtí z renálních příčin a rozvoj makroalbuminurie) o 21 % (HR: 0,79; 95% CI: 0,73–0,87; p < 0,0001), což svědčí o příznivém vlivu této lékové skupiny na ledvinné funkce.   Ve vztahu k bezpečnosti léčby agonisty receptoru pro GLP-1 autoři sdělují, že metaanalýza nehodnotila četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, které byly analyzovány v předchozích pracích7 a jsou častější u všech používaných přípravků, zejména v úvodu léčby. Ovšem frekvence vzniku pankreatitidy či karcinomu pankreatu nebyla ani v této metaanalýze vyšší než v kohortách léčených placebem a podobně i riziko vzniku retinopatie nebylo vyšší než v kontrolních skupinách. Potvrzení těchto skutečností je klinicky velmi významné, protože léčba GLP-1 RA byla v některých úvodních studiích při numericky vyšších poklesech HbA1c spojena se zvýšenou četností případů retinopatie, což vyvolávalo jisté otazníky ve vztahu k bezpečnosti léčby, které jsou nyní při zpracování „velkých dat“ rozptýleny.   Literatura
  1. Yaribeygi H, Atkin SL, Jamialahmadi T, et al. A review on the effects of new anti-diabetic drugs on platelet function. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2020;20:328–34.
  2. Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Colhoun HM, et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol 2020;19:582–90.
  3. Barbay M, Diouf M, Roussel M, et al. Systematic review and meta-analysis of prevalence in post-stroke neurocognitive disorders in hospital-based studies. Dement Geriatr Cogn Disord 2018;46:322–34.
  4. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2021;6:148–58.
  5. Lovshin JA, Barnie A, DeAlmeida A, et al. Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:132–9.
  6. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circ Res 2014;114:1788–803.
  7. Brunton SA, Wysham CH. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: role and clinical experience to date. Postgrad Med 2020;132:3–14.
  Článok bol prevzatý a uverejnený so súhlasom odbornej redakcie Farmakoterapie. Vydanie Farmakoterapie 2022;18(1):1–144.
image_pdfStiahnuť PDF

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií