Zkušenosti s podáváním fixní kombinace rosuvastatinu a ezetimibu

Zkušenosti s podáváním fixní kombinace rosuvastatinu a ezetimibu

 pripravené exkluzívne pre m-edu s. r. o

 

Doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha přednosta: prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.

    Abstrakt Za posledních 30 let došlo k výrazné redukci počtu kardiovaskulárních příhod jako příčiny mortality v České republice, a to z cca 60% na cca 40%. Tento efekt je způsoben cílenou redukcí klíčových rizikových faktorů aterosklerózy, zejména dyslipidémie. V roce 2019 byla vyhlášena nová evropská doporučení týkajících se cílových hodnot jak v primární, tak v sekundární prevenci. Lékem volby pro pacienty s dyslipidémií jsou statiny. Nicméně k dosažení nových přísnějších cílových hodnot bohužel často nestačí. Proto je nutné dnes využívat kombinační terapie. Ale přeneseně z oblasti antihypertenziv vím, že se stoupajícím počtem léků klesá adherence našich pacientů k této terapii. Proto je velice výhodné zavedení fixních kombinací. V článku předkládáme výsledky lipidogramů pacientů převedených na fixní kombinaci rosuvastatin + ezetimib. Klíčová slova: rizikové faktory aterosklerózy, dyslipidémie, fixní kombinační terapie   Abstract Over the last 30 years, there has been a significant reduction in the number of cardiovascular events, as the cause of mortality in the Czech Republic, from about 60% to about 40%. Behind this effect is the targeted reduction of key risk factors for atherosclerosis, especially dyslipidemia. In 2019, new European recommendations of target value parties in both primary and secondary prevention were presented. Statins are the drug of choice for patients with dyslipidemia. Unfortunately, however, it is often not enough to achieve new, more stringent targets. Therefore, it is nowadays necessary to use combination therapies. But figuratively from antihypertensives, I know that with the increasing number of drugs, the adherence of our patients to this therapy decreases. Thus, the introduction of fixed combinations is very advantageous. In this article, we present the results of lipids of patients switched to the fixed combination rosuvastatin + ezetimibe. Key words: atherosclerosis risk factors, dyslipidemia, fixed combination therapy   Úvod

Za posledních 30 let došlo v České republice ke snížení počtu kardiovaskulárních příhod, jako nejčastějších příčin mortality a morbidity, ze zhruba 60 % na současných zhruba 40 % (následují onkologická onemocněními s přibližně 25 %). Tohoto úspěchu bylo dosaženou cílenou a správnou intervencí všech rizikových faktorů aterosklerózy. Samozřejmou součástí komplexní péče jsou i nefarmakologická opatření. Mezi ně patří zejména „boj“ s kouřením, dále pravidelná pohybová aktivita a dietní intervence. Co se kouření týče, víme, že je nestačí kouření pouze omezit, ale klíčové je zcela přestat kouřit a výrazně snížit kardiovaskulární riziko našeho pacienta. V současné době jsou zcela nepřesvědčivé výsledky působení elektronických cigaret či jiných alternativ. Co se týče pohybové aktivity, platí doporučení provádět tuto činnost pravidelně 3-4 x týdně v době trvání 45minut v cílové tepové frekvenci pro daný věk pacienta, samozřejmě s přihlédnutím k aktuálnímu klinickému stavu a ke komorbiditám.  V oblasti dietních doporučení přetrvává v nových doporučeních redukce příjmu trans-mastných a nasycených mastných kyselin a zvýšení dostatečného příjmu vlákniny. Parciálně do pozadí ustoupilo doporučení týkající se dietního omezení cholesterolu. Tyto rozpory vycházejí z faktu, že hladina cholesterolu je v našem organismu poměrně úzce regulována jednak zejména intrahepatální syntézou, a jednak exogenním příjmem. Tyto dva systémy jsou přitom v úzké rovnováze. Endogenní syntéza představuje cca 800-1200 mg/den, zatímco exogenní příjem je cca 300-400 mg/den. Proto omezení jednoho systému se projeví zvýšením druhého a obráceně a logicky plyne, že omezením exogenního příjmu doje k vzestupu endogenní syntézy. Pokud však tuto hypotézu popřeme, popřeme zároveň objevy prof. Anitschkowa z minulého století, který prokázal aterogenitu cholesterolu. Zcela jiná situace ale nastává u pacienta, u kterého se pomocí statinu zablokuje intrahepatální syntéza, a poté má zcela logicky jistě smysl omezit exogenní příjem. Fakticky na podobném principu fungují blokátory vstřebávání cholesterolu např. fytosteroly, vláknina, probiotika a identicky ezetimib (Zlatohlávek et al., 2019).

Prevalence diabetu sice vzrůstá, ale dochází k jeho stále lepší kompenzaci. Je nutné si uvědomit, že diabetik neumírá na hyper- event. hypo-glykémii, ale umírá zejména na makrovaskulární komplikace diabetu, tedy kardiovaskulární onemocnění. Proto u diabetiků musíme dbát jednak na včasné zahájení terapie a jednak na dosahování cílových hodnot rizikových faktorů KVO.
Cílové hodnoty

V České republice vycházíme ze společných doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku 2019 (Mach et al., 2019). Pacienti jsou stratifikováni dle rizika, jednak dle platných tabulek SCORE pro daný region a dále dle přítomnosti dalších rizikových faktorů na kategorie v nízkém, středně zvýšeném, vysokém, velmi vysokém a nově dokonce extrémním riziku. Do nízkého rizika patří jedinci s rizikem dle SCORE pod 1 %, dále jsou to pacienti ve středním riziku (mladí pacienti (s DM 1. typu do 35 let věku; DM 2. typu do 50 let věku) s trváním diabetu do 10 let, bez dalších rizikových faktorů či vypočteným rizikem fatální KV příhody pomocí SCORE ≥1 % a <5). Do kategorie vysokého rizika patří pacienti s významně izolovaně zvýšeným rizikovým faktorem, zejména TC >8 mmol/l, LDL-C >4,9 mmol/l nebo TK ≥180/110 mmHg, dále pacienti s FH bez dalších velkých rizikových faktorů či pacienti s DM bez orgánového poškození, s dobou trvání DM ≥10 let nebo s dalším rizikovým faktorem, pacienti s CKD 2. a 3. stupně (eGFR 30—59 l/min/1,73 m2) či vypočteným rizikem fatálních KV příhod pomocí SCORE ≥ 5 % a <10 %. Pacienty s velmi vysokým rizikem se rozumí pacienti s klinicky anebo zobrazovací metodou prokázaným KV onemocněním aterosklerotické etiologie (ASKVO). ASKVO zahrnuje předchozí AKS (IM nebo nestab. AP), stabilní AP, koronární revaskularizace (PCI, CABG a jiné arteriální revaskularizace), CMP a TIA a ICHDK. Za ASKVO jednoznačně prokázané zobrazovací metodou považujeme nález nemoci více koronárních tepen se stenózou 2 velkých epikardiálních tepen >50 %), nebo významné AS změny karotid detekované ultrazvukově, dále pacienti s DM s orgánovým postižením anebo přítomnost nejméně 3 velkých RF, pacienti a časně vzniklým DM 1. typu s dobou trvání >20 let, jedinci s CKD 4. a 5. stupně (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) či vypočteným rizikem fatální KV příhody pomocí SCORE ≥10% a v neposlední řadě pacienti FH s ASKVO nebo alespoň jedním dalším velkým rizikovým faktorem. Nově je zde skupina pacientů s extrémním rizikem, což jsou jedinci s ASKVO a s druhou příhodou v průběhu dvou let při současném užívání maximální tolerované dávky statinu a ezetimibu. Dle rizika se řídíme i cílovými hladinami LDL cholesterolu. U pacienta se středním a vysokým KV rizikem je to pod 2,6 mmol/l a (nebo) 50 % snížení vstupní hodnoty, u pacientů s vysokým KV rizikem se hranice posunula na hodnotu 1,8 mmol/l a s doporučením snížení hladiny LDL nejméně o 50 %, vhodným před léčbou, a u pacientů ve velmi vysokém riziku je to nyní pod 1,4 mmol/l a s doporučením snížení vstupní hodnoty LDL cholesterolu nejméně o 50 %. U pacientů v extrémním riziku je doporučená cílová hladina LDL-C pod 1,0 mmol/l. Víme, že každým snížením LDL cholesterolu o 1 mmol/l dojde ke snížení kardiovaskulárního rizika zhruba o 21 %. výsledků posledních nejnovějších klinických studií s PCSK-9 inhibitory (Sabatine et al. 2017) jsou tyto na první pohled nízké hodnoty bezpečné a pro naše pacienty prospěšné. Ovšem ne u všech pacientů se lze striktně řídit hladinou LDL cholesterolu. Například u diabetiků, či pacientů s metabolickým syndromem, či ještě výrazněji u pacientů s hypertriglyceridémií, je hodnota LDL cholesterolu „defacto“ falešně nízká. Všimněme si, že součástí kritérií metabolického syndromu zde proto není LDL , ale hladina triglyceridů a HDL cholesterolu. V tomto případě platí jako nejpřesnější marker kardiovaskulárního lipidového rizika hladina apolipoproteinu B. Ta by měla u pacientů v primární prevenci být do 1 mmol/l, zatímco u pacientů ve vysokém riziku pod 0,8 g/l, či dokonce ve velmi vysokém riziku pod 0,65 g/l.

 

Rosuvastatin

Rosuvastatin je kompetitivním inhibitorem 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, jehož působením dojde k poklesu intracelulární koncentrace cholesterolu a následně ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu z plazmy (Malhotra HS et al., 2001). Obsahuje jako jediný z dosud užívaných statinů polarizovanou methylsulfonamidovou skupinu. Tato chemická struktura zajišťuje rosuvastatinu též vysokou hydrofilitu. Rosuvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace (c max) dosahuje během 3–5 hodin. Díky dlouhodobé eliminaci rosuvastatinu (poločas 19 hodin) je jeho farmakokinetika nezávislá na době podání a je obdobná při podávání ráno i večer. Rosuvastatin je omezeně metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a 2C19, ale téměř veškerá mateřská látka je vylučována v nezměněné podobě, a sice z 90 % stolicí a z 10 % močí. Na rozdíl od ostatních statinů se rosuvastatin metabolizuje minimálně prostřednictvím systému cytochromu P-450 (CYP), zvláště izoenzymu 3A4, který metabolizuje velkou část léčiv užívaných v klinické praxi. To je předpokladem nízkého rizika interakce s dalšími podávanými léčivy. V roce 2002 byla prezentována první randomizovaná studie sledující 206 pacientů, kde byl prokázán pokles LDL o 45 % po 5 mg rosuvastatinu a o 63 % po 40 mg rosuvastatinu (Olsson AG et al., 2002). Ve studii STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses of Rosuvastatin) (Jones PH et al., 2003), ve které byli sledováni pacienti užívající různé dávky rosuvastatinu (10, 20, 40 nebo 80 mg), atorvastatinu(10, 20, 40 nebo 80 mg), simvastatinu (10, 20, 40 nebo 80 mg), nebo pravastatinu (10, 20 nebo 40 mg) bylo zjištěno, že rosuvastatin snížil hladiny LDL cholesterolu v průměru o 8,2 % více než atorvastatin, o 26 % více než pravastatin a o 12–18 % více než simvastatin.

S rosuvastatinem byla provedena plejáda klinických studií v rámci programu GALAXY. Studie ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) byla otevřená multicentrická studie posuzující vliv léčby rosuvastatinem v dávce 40 mg/den na změnu velikosti aterosklerotických plátů v koronárním řečišti pomocí metody IVUS (intravaskulární ultrazvuk). Léčba rosuvastatinem v dávce 40 mg denně po dobu 2 let (hodnocená u 349 pacientů, kteří měli k dispozici vstupní i závěrečné IVUS vyšetření) vedla v této studii při 53% snížení koncentrace LDL-C k regresi aterosklerotického koronárního procesu (obr. 1 – studie ASTEROID) (Niessen SE et al., 2006). Regrese byla zaznamenána u 4 z 5 pacientů a ve všech podskupinách (ženy a muži, starší a mladší i ve všech podskupinách lipidových vstupních parametrů).

Další studií z komplexu GALAXY byla studie JUPITER. Tato studie porovnávala podávání 20 mg rosuvastatinu a placeba u zdravých jedinců (tj. v primární prevenci), s hladinou LDL cholesterolu nižší než 3,4 mmol/l. Studie byla ukončena předčasně po zařazení 17 802 jedinců s mediánem sledování 1,9 roku na základě výsledků první analýzy. Ve skupině léčené rosuvastatinem byl zaznamenán významný pokles kombinovaného primárního cílového ukazatele – výskytu kardiovaskulárních příhod (HR 0,56; 95% CI 0,46–0,69; p < 0,00001). Podávání rosuvastatinu vedlo také ke snížení výskytu jednotlivých ukazatelů: infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody, a dokonce i k poklesu celkové mortality. V léčené skupině byla hladina LDL cholesterolu snížena o 50 %, na 1,4 mmol/l (medián) (Ridker PM et al., 2008).

  Ezetimib Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v enterocytu v důsledku blokády transportního proteinu – Niemann-Pick C1 Like Protein 1 (NPC1L1). Tento protein hraje klíčovou roli v resorpci cholesterolu, je přítomen zejména v proximální části tenkého střeva a v duodenu, tedy v místech maximálního vstřebávání cholesterolu (Altmann SW et al., 2004). Absorpce je inhibována až z 92–96 %, aniž by bylo ovlivněno vstřebávání žlučových kyselin nebo jiných tuků. Díky enterohepatálnímu oběhu cholesterolu, který má asi 4x větší obrat, než je příjem cholesterolu v potravě, je účinek ezetimibu do velké míry nezávislý na příjmu cholesterolu v potravě. To znamená, že účinek je zachován i při přísné antiaterogenní dietě. Vlastní pokles absorpce cholesterolu muže být provázen kompenzačním zvýšením syntézy cholesterolu v játrech. Z tohoto důvodu je výhodné ezetimib kombinovat s inhibitory syntézy cholesterolu, tedy statiny. Kombinace blokády vstřebání exogenního cholesterolu, zvýšeného vylučování cholesterolu do střeva v rámci enterohepatálního oběhu a snížení vlastní syntézy vede k významnému snížení jak celkového, tak LDL cholesterolu. Pokles nabídky LDL cholesterolu vede ke zvýšení exprese LDL receptoru v periferii a zvýšenému vychytávání LDL z plazmy.

Klinicky významná byla dvojitě slepá randomizovaná studie IMPROVE-IT. Tato studie hodnotila přínos přidání ezetimibu k 40 mg (resp. 80 mg) simvastatinu oproti placebu u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou hladinou LDL cholesterolu pod 3,23 mmol/l. Ve druhé větvi byli zařazeni pacienti léčení monoterapií simvastatinem, cílová hodnota LDL-C byla nižší než 1,81 mmol/l. Do studie bylo zařazeno 18 144 nemocných v sekundární prevenci. Primárním smíšeným ukazatelem byl výskyt KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (IM), rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (NAP) a koronární revaskularizace po 30 dnech a déle. Pacienti léčení kombinací simvastatinu s ezetimibem měli kromě statisticky významného poklesu LDL cholesterolu (o 16,7 mg/dl) o 6,4 % nižší výskyt smíšeného ukazatele oproti pacientům, kteří dostávali místo ezetimibu placebo. Výskyt IM se snížil o 13 %, zatímco výskyt nefatální cévní mozkové příhody (CMP) se snížil o 20 %. Studie prokázala zřejmý prospěch kombinované léčby simvastatinem a ezetimibem u nemocných po akutním koronárním syndromu s nízkou plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu.

Jak plyne z předchozího textu, pro pacienty s velmi vysokými vstupními hladinami LDL cholesterolu a s vysokým KV rizikem připadá v úvahu kombinace rosuvastatinu s ezetimibem. Studie EXPLORER ukázala, že kombinace rosuvastatinu 40 mg/den s ezetimibem 10 mg/den může snížit hodnoty LDL-C  o 70 %. Celkem 94 % těchto vysoce rizikových pacientů dosáhlo cílových hodnot amerických a evropských doporučení platných v té době (Ballantyne C et al., 2006).

 

Kombinační terapie, adherence k terapii

Představme si typického pacienta s metabolickým syndromem, který má diabetes mellitus, dyslipidémii, arteriální hypertenzi a hyperurikémii. Dle odborných doporučení má tento pacient zcela jistě užívat metformin + minimálně 1 další antidiabetikum či více, statin, fibrát, ACE-inhibitor, blokátor kalciových kanálů, event. i diuretikum a antiuratika, tedy minimálně 8 tablet a pokud by byl v sekundární prevenci, tak ještě navíc 1-2 antiagregantia a β-blokátor.  Jak víme, se stoupajícím počtem tablet klesá adherence našich pacientů k farmakoterapii (tabulka č.1).

Při využití kombinace 2 léků, které se dávkují denně ve stejnou dobu, se výrazně zlepšuje spolupráce pacienta a ochota tuto léčbu užívat. Výhodou je zejména nabídka různých alternativ dávkování ve fixních preparátech, kdy lze ideální kombinací dávek jednotlivých preparátů optimalizovat farmakoterapii našich pacientů. Platí to zejména ve světle recentních evropských doporučení, kdy nesmíme zapomínat na dodržování cílových hodnot, zejména u vysoce rizikových skupin pacientů. Ale dnes se apeluje i na zahájení časné farmakologické intervence u mladých pacientů v primární prevenci, zejména u těch, u kterých nejsme schopni intervencí životního stylu (zejména dietními opatřeními a pohybovou aktivitou) dosáhnout dostatečné redukce LDL cholesterolu. Maximálními, resp. sub-maximálními dávkami vysoce efektivních statinů dosáhneme redukce LDL cholesterolu v podobě 50-60 %. dáním ezetimibu dojde, dle různých studií a autorů, k dalšímu poklesu o 15 až 18 (20) %.  Co je nutné si uvědomit, je včasné zahájení farmakoterapie a zejména dodržování cílových hodnot. Dle většiny lipidologických studií stále tvrději platí pravidlo: „Čím níže, tím lépe“ a nově, navíc modifikovaně: „Čím níže a dříve, tím lépe“. „Vysoký cholesterol do první kardiovaskulární příhody nebolí“. A právě včasnou farmakoterapií v tomto věku dokážeme předejít rozvoji aterosklerotických plátů jako takových a dokonce předejít komplikacím aterosklerózy, tedy kardiovaskulárních chorob.
Soubor pacientů

Fixní kombinace rosuvastatinu a ezetimibu – byla uvedena na trh v České republice v roce 2018. Od té doby jsem měl tu čest nasadit tento lék cca 150 pacientům. Velká akcentace v preskripci, zejména nejsilnější kombinace 10/40 mg, nastala po prezentaci nových doporučení ESC/EAS na podzim 2019. Nicméně velké množství pacientů mělo přijít na kontrolu na jaře tohoto roku, ale pro pandemii COVID-19 se ke kontrole zatím nedostavili. Dle telefonické konzultace s nimi, všichni léky dobře tolerují a snad i pravidelně užívají. Proto jsem do statistické analýzy zařadil „jen“ 61 pacientů.

Nicméně jsou zde prezentovány 2 soubory. Jednak celkový soubor 61 pacientů, kteří byli převedeni z různých forem hypolidemické terapie (rosuvastatin v dávce 40 mg v monoterapii či ve volné kombinaci s ezetimibem, dále atorvastatin v dávkách 40 či v 80 mg a opět buď bez či v kombinaci s ezetimibem). Průměrný věk tohoto souboru byl 56 let, z toho 33 žen. Výsledky lipidogramu před podáním fixní kombinační terapie a při podávání této fixní kombinace jsou uvedeny v tabulce č. 2.

Protože víme, že s počtem narůstající tablet klesá adherence našich pacientů k terapii, byla provedena analýza 47 pacientů, kteří byli převedeni „pouze“ z volné na fixní kombinaci rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg a došlo k poklesu LDL cholesterolu z 2,5 na 2,18 mmol/l. Výsledky jsou zobrazeny v tabulce č. 3.

Musím přiznat, že výsledky byli poměrně překvapující i u poměrně zodpovědných pacientů, u kterých jsem přesvědčen, že léky pravidelně užívají. Pro přehlednost jsem si seřadil pacienty dle hodnot LDL cholesterolu od nejmenšího k největšímu. V grafu č. 1 jsou zobrazeny hodnoty LDL cholesterolu před terapii a po terapii u celého souboru a v grafu č. 2 u souboru pacientů převedených z volné na fixní kombinaci.  

 

Závěr Kardiovaskulární onemocnění patří mezi nejčastější příčinu mortality a morbidity v našich zemích. Za posledních 30 let došlo k výraznému poklesu jejich prevalence zejména díky důsledné intervenci všech rizikových faktorů, zejména kouření, optimálnější terapii diabetes mellitus, arteriální hypertenze a zejména cílené intervenci klíčového rizikového faktoru – dyslipidémie. Dodržování doporučených cílových hodnot je při redukci KV rizika klíčové. K „dotažení“ těchto doporučení musíme velice často využít kombinační terapii u většiny rizikových faktorů. To je často spojeno s polypragmazií a výrazným poklesem adherence našich pacientů k dané terapii. Dnes se rozšiřuje pole moderních fixních kombinací a kromě antihypertenziv či antidiabetik jsme dnes svědky i rozmachu v oblasti hypolidemik. Víme, že z dostupných statinů nejvíce redukuje hladiny LDL cholesterolu rosustatin. Pokud nedosáhneme maximálně tolerovaným statinem cílové hodnoty, přichází na řadu kombinační terapie. V případě LDL cholesterolu se jedná o blokátor absorpce cholesterolu ezetimib, který nám dále aditivně posílí efekt statinu o dalších cca 15-18 %. A jak je popsáno výše, polypragmazie vede k poklesu adherence našich pacientů k terapii, proto je ideální volbou fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem, jehož efekt na komplianci a hladinu LDL cholesterolu jsme našimi výsledky prokázali.

Literatura:

  1. Altmann SW, Davis HR, Zhu L, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303: 1201–4.
  2. Ballantyne C, Sosef F, Duffield E. Efficacy and safety of rosuvastatin plus ezetimibe in high-risk patients: Results from the EXPLORER Study. Atherosclerosis Supplements 2006; 7: 552 Abs Th-P16: 270.
  3. Fung V, Huang J, Brand R, et al.: Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther. 2007 May;29(5):972-984.
  4. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–60.
  5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al., 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk, European Heart Journal (2019) 00, 1-78
  6. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556–1565.
  7. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin – a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303–328
  8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 295–207
  9. Zlatohlávek L et al.: Klinická dietologie a výživa, CurrentMedia, Praha, 2019
 
image_pdfStiahnuť PDF

POZOR
VSTUPUJETE DO OBSAHU URČENÉHO PRE ODBORNÚ VEREJNOSŤ

Niektoré informácie sú podľa zákona dostupné len odborníkom. Stlačením tlačidla “vstúpiť” potvrdzujem, že som oprávnenou osobou predpisovať lieky alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Prístup k informáciam o liekoch viazaných na lekársky predpis

Informácie uvedené na stránke m-edu, s.r.o. sú určené osobám oprávneným predpisovať lieky a osobám oprávneným vydávať lieky (podľa Zákona NR SR č.140/1998 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov). Vstupom na stránky m-edu, s.r.o. potvrdzujete, že ste osobou oprávnenou predpisovať lieky, alebo osobou oprávnenou vydávať lieky.

Tieto stránky používajú súbory cookies. Prehliadaním webu vyjadrujete súhlas s ich používaním. Viac informácií