Ako vyzerá intenzifikácia liečby GLP-1 receptorovými

agonistami v reálnej klinickej praxi

– klinická štúdia RESTORE-G

Odborná redakcia DIA News

V posledných rokoch sme boli svedkami zmeny paradigmy v manažmente diabetu 2. typu (DM2T). Agonisty peptidového receptora podobného glukagónu (GLP-1 RA) sa čoraz častejšie používajú ako liečba prvej línie alebo ako prvá injekčná liečba hneď po metformíne, zatiaľ čo bazálny inzulín (BI) sa často predpisuje po zlyhaní GLP-1 RA s alebo bez perorálnych antidiabetík (PAD).¹

GLP-1 RA sa vyznačujú jedinečným a komplexným mechanizmom účinku – selektívne sa viažu a aktivujú GLP-1 receptory. GLP-1 je fyziologický hormón, ktorý zohráva viacero úloh pri regulácii glykémie a chuti do jedla a v kardiovaskulárnom systéme. GLP-1 RA znižujú glykémiu spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, zvyšujú sekréciu inzulínu z β buniek, spôsobujú oneskorené vyprázdňovanie žalúdka a ovplyvňujú pocit sýtosti. GLP-1 RA preukázali významnú účinnosť na zníženie glykémie bez zvýšenia rizika hypoglykémie a zároveň uľahčujú chudnutie. GLP-1 RA majú prínosný účinok aj na plazmatické lipidy, znižujú systolický krvný tlak a znižujú zápal.² GLP-1 RA upravujú v rôznej miere glykémiu nalačno aj postprandiálnu glykémiu v závislosti od typu, či ide o GLP-1 RA s dlhodobým alebo krátkodobým účinkom.³

Diabetes mellitus 2. typu predstavuje heterogénne a progresívne ochorenie. Dôsledkom je postupné zhoršovanie kontroly glykémie pri existujúcej liečbe, ktorá bola ešte donedávna účinná a nutnosť pridávať ďalšie antidiabetiká s rôznym, komplementárnym mechanizmom účinku.

Podľa medzinárodných odporúčaní Americkej diabetologickej spoločnosti (ADA) pre liečbu DM2T sa u pacientov, ktorí potrebujú intenzifikáciu liečby, keď GLP-1 RA už nepostačujú na optimálnu kontrolu diabetu, odporúča kombinovaná terapia GLP-1 RA a bazálneho inzulínu, a to pre lepšiu účinnosť, pozitívny vplyv na zníženie hmotnosti a nízke riziko hypoglykémie. Ak je však potrebné zintenzívniť liečbu GLP-1 RA, prechod na bazálny inzulín (BI) je stále bežný. Dlhé obdobie bol najpoužívanejším BI inzulínom glargín 100 U/ml, bazálny inzulín prvej generácie, ktorého účinnosť a bezpečnosť vrátane kardiovaskulárnej bezpečnosti bola preukázaná rozsiahlym klinickým výskumom aj údajmi z reálnej klinickej praxe.⁴ V posledných rokoch sa preferuje použitie bazálnych inzulínov druhej generácie, inzulín glargín 300 U/ml a inzulín degludek 100 U/ml. Klinické programy EDITION a BEGIN preukázali, že bazálne inzulíny 2. generácie poskytujú podobnú alebo vyššiu účinnosť s lepším bezpečnostným profilom v porovnaní s bazálnymi inzulínmi prvej generácie⁵ v dôsledku ich zlepšenej farmakokinetiky a farmakodynamiky, ktoré sa premietajú do klinických prínosov.⁶

Minulý rok bola publikovaná klinická štúdia Deliver-G zameraná na účinok pridania bazálneho inzulínového analógu 2. generácie glargín 300 U/ml (Gla-300) k existujúcej liečbe s GLP-1 RA u pacientov s DM2T s neuspokojivou kontrolou glykémie. Išlo o údaje z bežnej klinickej praxe v USA. Pridanie bazálneho inzulínového analógu Gla-300 po 6 mesiacoch liečby viedlo k signifikantnému poklesu hodnoty HbA_1c o -0,97 ± 1,60 % (p < 0,0001). K signifikantnému zníženiu hodnôt HbA_1c došlo bez ohľadu na východiskové hodnoty HbA_1c.⁷

Retrospektívna, kohortová klinická štúdia RESTORE-G si dala za cieľ zmapovať reálnu klinickú prax vzhľadom na intenzifikáciu liečby GLP-1 RA u 7 962 pacientov s DM2T v talianskej populácii. Vychádzala z anonymizovaných elektronických zdravotných záznamov 32 talianskych diabetologických kliník zozbieraných počas rokov 2011 až 2021. Do štúdie boli zaradení všetci inzulín naivní pacienti s DM2T liečení GLP-1 RA ± PAD, u ktorých bola liečba zmenená pridaním bazálneho inzulínu prvej alebo druhej generácie, a to buď pridaním BI ku GLP-1 RA vo voľnej kombinácii (kohorta ADD-ON) alebo ukončením liečby GLP-1 RA a prechodom na samotný BI ± PAD (kohorta SWITCH-BI) alebo ukončením liečby GLP-1 RA a prechodom na fixnú kombináciu GLP-1 RA + BI (kohorta SWITCH-FRC) (obr.1).⁸

Každá kohorta štúdie bola stratifikovaná podľa typu bazálneho inzulínu (BI) a typu fixnej kombinácie bazálneho inzulínu s GLP-1 RA (FRC) predpísaného pri zmene liečby. Kohorta, kde bola liečba GLP-1 RA ukončená a bola začatá liečba samotným bazálnym inzulínom, BI ± PAD (kohorta SWITCH-BI), bola ďalej stratifikovaná podľa BI 1. generácie a BI 2. generácie, ktorý bol potom stratifikovaný podľa konkrétneho typu, t. j. na kohortu glargín 300 U/ml (Gla-300) a kohortu degludek 100 U/ml (Deg-100). Na spárovanie sa použila metóda propensity score matching (spárovanie na základe zhody charakteristík). Minimálny počet zaradených pacientov potrebných na vyhodnotenie kohorty sa stanovil na 100 pacientov. Charakteristiky pacientov, ktoré sa použili na spárovanie v jednotlivých kohortách, boli: vek, pohlavie, trvanie diabetu, východisková hodnota HbA_1c, BMI, glykémia nalačno (FPG), dávka BI, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR), albuminúria, anamnéza komplikácií diabetu, súbežná perorálna antidiabetická liečba (PAD), lipidový profil, krvný tlak, vlastné monitorovanie glykémie (SMBG). Zmeny HbA_1c, FBG, telesnej hmotnosti a bazálnej dávky inzulínu po 6 mesiacoch boli hodnotené pomocou zmiešaných modelov na opakované merania. Vyhodnotené boli iba kohorty, ktoré po spárovaní zhodných charakteristík obsahovali najmenej 100 pacientov (obr. 2).⁸

Primárnym cieľom štúdie RESTORE-G bolo zistiť, koľko percent inzulín naivných pacientov liečených GLP-1 RA je v reálnej klinickej praxi intenzifikovaných pridaním bazálneho inzulínu alebo fixnej kombinácie bazálneho inzulínu a GLP-1 RA.

Hlavným sekundárnym cieľom bolo zistiť, aké intenzifikačné prístupy sa používajú v reálnej klinickej praxi, keď GLP-1 RA nestačí a aký je čas od iniciácie GLP-1 RA po jej intenzifikáciu.

Ďalšie sekundárne ciele boli účinnosť a bezpečnosť vo všetkých kohortách, a to priemerná zmena v HbA_1c, FPG, telesnej hmotnosti a dávke BI/FRC, počet pacientov, ktorí dosiahli cieľ HbA_1c < 7 % alebo HbA_1c < 8 %. Bezpečnostné koncové ukazovatele zahŕňali najmä výskyt hypoglykémie zaznamenaný v elektronickej dokumentácii.

Klinická štúdia z reálnej klinickej praxe RESTORE-G preukázala, že bazálny inzulín hrá kľúčovú rolu v intenzifikácii liečby s GLP-1 RA. Spomedzi 7 962 vhodných pacientov bola liečba bazálnym inzulínom iniciovaná u 3 164 pacientov, čo predstavuje takmer 40 % pacientov (39,7 %; 95 % CI 38,7; 40,8; z toho 67,6 % pacientov ukončilo liečbu GLP-1 RA a prešlo na BI (22,1 % tiež začalo s 1-3 injekciami krátkodobo pôsobiaceho inzulínu), u 22,7 % pacientov bol pridaný BI pri zachovaní GLP-1 RA a 9,7 % prešlo na fixnú kombináciu GLP-1 RA a BI (FRC).⁸

Spomedzi 60,3 % pacientov, ktorí nezačali liečbu bazálnym inzulínom alebo fixnou kombináciou bazálneho inzulínu a GLP-1 RA, bolo 15,2 % intenzifikovaných ďalšími perorálnymi antidiabetikami, najčastejšie to bola sulfonylurea (49,5 %) so zachovaním GLP-1 RA.⁸

Medián času od prvej zmeny preskripcie GLP-1 RA za BI/FRC bol 27,4 mesiaca (interval IQ 11,8 – 53,5), čiže cca 2 roky a 3 mesiace.⁸

Účinnosť a bezpečnosť bola zdokumentovaná vo všetkých intenzifikačných prístupoch s BI/FRC, ale hladina HbA_1c v čase intenzifikácie ≥ 9,0 % a suboptimálna titrácia BI naznačuje veľkú klinickú zotrvačnosť.

Štatisticky významné zníženie HbA_1c približne o 1 %, ako aj zníženie FPG približne o 2,5 mmol/l bolo zdokumentované vo všetkých kohortách.⁸

V žiadnej kohorte neboli v elektronických záznamoch uvedené ťažké hypoglykémie. Ako sa dalo očakávať, začiatok terapie bazálnym inzulínom bol spojený s výrazným nárastom hypoglykemických príhod, avšak celkový výskyt hypoglykémie bol veľmi nízky vo všetkých kohortách, najmä ak ide o epizódy s glykémiou < 3 mmol/l.⁸

Klinická štúdia RESTORE-G preukázala, že zmena liečby GLP-1 RA na bazálne inzulíny 2. generácie bola spojená s výrazne väčším zlepšením HbA_1c a glykémie nalačno (FPG) a nižším prírastkom hmotnosti v porovnaní s bazálnymi inzulínmi 1. generácie. Štatisticky signifikantne väčšia redukcia HbA_1c a FPG bola po 6 mesiacoch liečby pozorovaná pri inzulíne glargín 300 U/ml v porovnaní s inzulínom degludek 100 U/ml.⁸

Klinická štúdia RESTORE-G podrobne zmapovala prístupy lekárov k intenzifikácii liečby GLP-1 RA v talianskej populácii a ukázala, že je potrebné prekonať klinickú zotrvačnosť a že včasná kombinovaná liečba bazálneho inzulínu a GLP-1 RA či už vo voľnej alebo fixnej kombinácii je výhodnou voľbou.⁸

Literatúra

1. Castellana M, Cignarelli A, Brescia F, Laviola L, Giorgino F. GLP-1 receptor agonist added to insulinversus basal-plus or basal-bolus insulin therapy in type 2 diabetes: A systematic review and metaanalysis. Diabetes Metab Res Rev 2019;35:e3082. doi: 10.1002/dmrr.3082.
2. Aroda VR. A review of GLP-1 receptor agonists: Evolution and advancement, through the lens of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab 2018;20 Suppl 1:22-33. doi: 10.1111/dom.13162.
3. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2016;24:15-30. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.009.
4. ORIGIN Trial Investigators; Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367:319-28. doi: 10.1056/NEJMoa1203858.
5. Roussel R, Ritzel R, Boëlle-Le Corfec E, Balkau B, Rosenstock J. Clinical perspectives from the BEGIN and EDITION programmes: Trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 300U/mL vs glargine 100U/mL in T2D. Diabetes Metab 2018;44:402-09. doi: 10.1016/j.diabet.2018.02.002.
6. Owens DR, S Bailey T, Fanelli CG, Yale JF, Bolli GB. Clinical relevance of pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of insulin degludec (100, 200 U/mL) and insulin glargine (100, 300 U/mL) – a review of evidence and clinical interpretation. Diabetes Metab 2019;45:330‐ doi: 10.1016/j.diabet.2018.11.004.
7. Bailey, T.S. et al. Real-world outcomes of addition of insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) to glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) therapy in people with type 2 diabetes: The DELIVER-G study. Diabetes Obes Metab 2022; 24, 1617–1622
8. Candido R. et al. Treatment Intensification after Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Therapy in Type 2 Diabetes – The RESTORE-G Real-World Study. Diabetes 1 June 2022; 71 (Supplement_1): 87–LB. https://doi.org/10.2337/db22-87-LB

    

Páčil sa Vám článok?

Stiahnuť článok