Účinnost inzulinu glargin 300 U/ml u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou bazálním inzulinem v podmínkách běžné klinické praxe v České republice
rof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCP (Edin)1; MUDr. Milan Flekač, Ph.D.1; MUDr. Petr Jelínek, MBA2; Jana Mašková3 1III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha; 2Sanofi, Praha; 3NEOX Clinical Research, Praha
Souhrn Cílem studie bylo zhodnotit klinickou účinnost inzulinu glargin 300 U/ml (Gla-300) v léčbě pacientů s diabetem 2. typu (DM2) nedostatečně kompenzovaných bazálním inzulinem v podmínkách běžné klinické praxe v České republice (studie TOPAZ). TOPAZ byla prospektivní multicentrická neintervenční studie trvající 6 měsíců. Z 312 pacientů zapojených do studie bylo po 6 měsících hodnoceno 289. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c po 6 měsících. Jako sekundární cíle byly hodnoceny podíl pacientů s HbA1c < 7 % (< 53 mmol/mol), podíl pacientů s poklesem HbA1c nejméně o 0,5 % po 6 měsících, změna glykemie nalačno (FPG), tělesná hmotnost a dávka inzulinu po 3 a 6 měsících. Vyhodnocen byl také výskyt hypoglykemií, nežádoucích událostí a spokojenost pacientů s léčbou. HbA1c významně poklesl po 6 měsících (průměrná změna 0,9 ± 1,1 % [–9,9 ± 11,6 mmol/mol]; p < 0,0001). Cílový HbA1c < 7 % byl dosažen u 17,6 % pacientů, 66 % pacientů vykazovalo průměrný pokles HbA1c o 0,5 ± 0,8 %. Po 6 měsících klesla FPG (průměrná změna od počátku –1,8 ± 3,1 mmol/l), stejně jako výskyt hypoglykemií o 49 % (p < 0,0001), a to bez nárůstu tělesné hmotnosti. Nebyly pozorovány žádné významné bezpečnostní signály. V podmínkách běžné klinické praxe byla změna léčby pacientů s DM2 nedostatečně kompenzovaných při léčbě jiným bazálním inzulinem na Gla-300 spojena se zlepšením kompenzace diabetu a snížením rizika hypoglykemie, a to bez nárůstu tělesné hmotnosti a se zvýšením spokojenosti pacientů s léčbou. Klíčová slova: glykemie nalačno, glykovaný hemoglobin, hypoglykemie, inzulin glargin (Gla-300 U/ml), běžná klinická praxe, diabetes 2. typu (DM2) Summary The aim of the study was to evaluate the clinical efficacy of insulin glargine 300 U/ml (Gla-300) in the treatment of patients with type 2 diabetes (DM2) insufficiently compensated by basal insulin in the conditions of routine clinical practice in the Czech Republic (TOPAZ study). TOPAZ was a prospective multicenter, non-interventional, 6-month study. Of the 312 patients enrolled in the study, 289 were evaluated at 6 months. The primary endpoint was the change in HbA1c at 6 months. The secondary endpoints were the proportion of patients with HbA1c < 7% (< 53 mmol/mol), the proportion of patients with a decrease in HbA1c of at least 0.5% after 6 months, the change in fasting glucose (FPG), body weight and insulin dose after 3 and 6 months. The incidence of hypoglycaemia, adverse events and patient satisfaction with treatment was also evaluated. HbA1c decreased significantly after 6 months (mean change 0.9 ± 1.1% [–9.9 ± 11.6 mmol/mol]; p < 0.0001). Target HbA1c < 7% was achieved in 17.6% of patients, 66% of patients showed a mean decrease in HbA1c of 0.5 ± 0.8%. After 6 months, FPG (mean change from baseline –1.8 ± 3.1 mmol/l) as well as the incidence of hypoglycaemia decreased by 49 % (p < 0.0001), without weight gain. No significant safety signals were observed. In routine clinical practice, a change in the treatment of patients with DM2 undercompensated with other basal insulin to Gla-300 was associated with improved diabetes compensation and a reduced risk of hypoglycaemia, without weight gain and increased patient satisfaction with treatment. Key words: fasting glucose, glycated hemoglobin, hypoglycemia, insulin glargine (Gla-300 U/ml), routine clinical practice, type 2 diabetes (DM2) Úvod Výskyt diabetu se celosvětově zvyšuje a toto onemocnění se stává závažným problémem nejen pro samotného pacienta, ale i pro celou společnost. Globální prevalence diabetu 2. typu (DM2) se od roku 1980 s nárůstem ze 4,7 % na 8,5 % u dospělých téměř zdvojnásobila. Tento nárůst je v první řadě ovlivněn celkovým životním stylem, zejména zvýšením počtu obézních osob v populaci.1,2 Odhaduje se, že v roce 2040 bude celosvětově trpět diabetem 642 milionů lidí.3,4 Změna životního stylu (úprava diety, fyzická aktivita, snížení tělesné hmotnosti, zanechání kouření) spolu s léčbou perorálními antidiabetiky jsou základními pilíři diabetologické péče.5–8 Včasné nasazení bazálního inzulinu je dobře osvědčené, zvláště v případě velmi vysokých hodnot HbA1c (> 11 % [> 97 mmol/mol]), přítomnosti příznaků hyperglykemie nebo jasných známek probíhajícího katabolismu (např. úbytku hmotnosti).7,8 Mezinárodní diabetologické organizace (ADA a EASD) doporučují bazální inzulin jako nejúčinnější léčbu u pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetem léčených nefarmakologickými opatřeními v kombinaci s jinými antidiabetiky.7,8 Kompenzace diabetu je jasně definována organizacemi ADA a EASD jako hladina HbA1c < 7,0 %.7,8 Inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300), bazální inzulinový analog 2. generace, je schválen pro použití u dospělých pacientů s DM2, kteří nedosáhli dostatečné kompenzace diabetu pomocí nefarmakologických opatření (dietou a cvičením)9 v kombinaci s léčbou perorálními antidiabetiky. Tři studie III. fáze porovnávaly účinnost a bezpečnost Gla-300 s inzulinem glargin 100 U/ml (Gla-100) u různých populací pacientů s DM2.10–12 EDITION 1 zahrnovala účastníky s DM2 nedostatečně kompenzované léčbou bazálním a prandiálním inzulinem,10 zatímco EDITION 2 zahrnovala účastníky, kteří byli dříve léčeni bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky.11 Ve studii EDITION 3 byli zahrnuti pacienti dosud neléčení inzulinem, pouze s perorálními antidiabetiky.12 V těchto studiích porovnávajících inzuliny Gla-300 vs. Gla-100 byla dosažena srovnatelná kompenzace diabetu s nižším výskytem hypoglykemií u pacientů léčených Gla-300,10–13 nicméně vzhledem k tomu, že podmínky provedení randomizovaných kontrolovaných studií vždy neodpovídají reálné klinické praxi, jsou proto pro vytvoření rozhodovacího algoritmu stále častěji požadovány i důkazy z reálné praxe.14 Ačkoliv byl inzulin Gla-300 schválen k použití již na konci roku 2015, jsou k dispozici pouze omezené údaje o průkazu jeho účinnosti a bezpečnosti v reálné klinické praxi v České republice. Cílem této neintervenční studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost změny léčby z jiného bazálního inzulinu na Gla-300 u pacientů s nedostatečně kompenzovaným DM2 v podmínkách běžné praxe. Metody Uspořádání studie, účastníci a výstupy TOPAZ byla prospektivní multicentrická národní observační jednoramenná studie trvající 6 měsíců, a jejím cílem bylo zhodnotit klinickou účinnost Gla-300 v léčbě pacientů s DM2 nedostatečně kompenzovaných jiným bazálním inzulinem v České republice. Do studie bylo zařazeno 312 pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas v období od 25. května 2016 do 27. září 2017. Tato studie byla provedena v souladu s konsenzuálními principy15 včetně všech následných dodatků a byla schválena příslušnými etickými komisemi. Projekt byl dostupný pro pacienty, u kterých byla bezprostředně plánována změna léčby na Gla-300 nebo u kterých byla léčba Gla-300 zahájena 0–28 dnů před zařazením do studie. Kritéria pro zařazení byla diagnóza DM2, věk ≥ 18 let, HbA1c > 7,6 % (> 60 mmol/mol) nebo opakované hypoglykemie při léčbě humánním bazálním inzulinem, léčba bazálním inzulinem s neinzulinovými antidiabetiky nebo bez nich (nejméně 3 měsíce) a podepsaný informovaný souhlas. Vyřazovací kritéria byla diabetes mellitus 1. typu, léčba jakýmkoliv prandiálním inzulinem, těhotenství a kojení, aktuální účast v intervenční studii, věk < 18 let a nemožnost navštěvovat všechny plánované kontroly. Primárním sledovaným parametrem byla změna HbA1c od počátku do 6. měsíce sledování. Sekundárními sledovanými parametry byly: podíl pacientů s HbA1c < 7,0 % (< 53 mmol/mol), podíl pacientů s poklesem HbA1c od počátku do 6. měsíce sledování nejméně o 0,5 %, změna glykemie nalačno od počátku do 3. a 6. měsíce, změna tělesné hmotnosti od počátku do 3. a 6. měsíce, změna dávky Gla-300 od počátku do 3. a 6. měsíce, výskyt hypoglykemií (podíl účastníků s jednou nebo s více hypoglykemickými příhodami: symptomatickými, symptomatickými s prokázanou glykemií ≤ 3,9 mmol/l, závažnými a nočními), standardizovaná četnost hypoglykemických příhod (vypočítaná jako počet příhod na pacientorok), výskyt nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE) v průběhu studie a spokojenost pacientů s léčbou (Dotazník spokojenosti s léčbou diabetu DTSQ).16 Sběr dat Na počátku byly zaznamenány následující parametry: demografické údaje, věk, pohlaví, tělesná hmotnost a výška, počáteční diagnóza, výskyt diabetických komplikací, osobní a farmakologická anamnéza, změny v ostatní medikaci v čase zahájení léčby inzulinem Gla-300, předchozí a aktuální antidiabetická terapie (perorální antidiabetika a inzulin), hodnota HbA1c a FPG (hodnoty časově nejblíže před zařazením/při zařazení/před zahájením léčby Gla-300), hodnota ALT, AST, LDL-cholesterol, kreatinin, hodnoty glykemie nalačno měřené pomocí selfmonitoringu (SMBG) (poslední 3 dostupná měření), rozhodnutí lékaře o zahájení léčby Gla-300, léčba Gla-300 (celková denní dávka, čas a datum zahájení léčby), cílová FPG, doporučení o titraci dávek Gla-300, hypoglykemie během posledních 3 měsíců před zařazením a DTSQ. Ve 3. a 6. měsíci byly zaznamenány následující parametry: tělesná hmotnost, aktuální antidiabetická léčba, aktuální léčba Gla-300, ostatní medikace, HbA1c, FPG, hodnoty SMBG nalačno (poslední 3 dostupná měření), výskyt hypoglykemií od předchozí kontroly (hlášené pacientem), výskyt AE od předchozí kontroly a DTSQ v 6. měsíci. AE a SAE byly zaznamenávány v průběhu celé studie. Statistické metody Analýza shromážděných údajů byla založena na deskriptivní statistice včetně absolutní a relativní četnosti samostatných proměnných. Kontinuální proměnné byly vyjádřeny počtem (bez chybějících údajů), průměrem a standardní odchylkou, mediánem, minimem a maximem. Diskrétní proměnné byly vyjádřeny počtem (absolutní četností) a procenty (relativní četností). Všechny statistické analýzy byly vyjádřeny s hladinou významnosti 5 % nebo 95 % intervalem spolehlivosti (confidence interval, CI). Nulová hypotéza, že změna HbA1c od počátku do 6. měsíce je rovna 0, byla analyzována neparametrickým jednovýběrovým Wilcoxonovým testem z důvodu nenormálního rozložení dat (potvrzeno pomocí Shapirova-Wilkova testu). Četnost výskytu hypoglykemií byla vypočítána pro každou kontrolu. Z důvodu nenormálního rozložení dat (potvrzeno pomocí Shapirova-Wilkova testu) byla nulová hypotéza, že není rozdíl v četnosti hypoglykemií v období před zahájením studie a před kontrolami ve 3. a 6. měsíci, analyzována pomocí neparametrického Friedmanova testu pro závislé opakované proměnné. V každé analýze byly zohledněny chybějící údaje. Doplnění chybějících údajů nebylo provedeno. Za předpokladu velikosti vzorku 259 pacientů a předpokladu odstoupení 15 % pacientů bylo plánováno do studie zahrnout 312 pacientů k získání dostatečných podkladů pro 90 % sílu analýzy a statistickou významnost výsledků. V této studii byly definovány dva soubory pacientů pro analýzu: soubor pro celkovou analýzu (n = 300) a soubor pro bezpečnostní analýzu (n = 312). Soubor pro celkovou analýzu zahrnoval všechny vhodné pacienty, kteří splňovali kritéria pro zařazení, nenaplňovali vylučovací kritéria a kteří užili nejméně jednu dávku Gla-300. Pokud byl pacient do studie zařazen nesprávně, byl vyřazen ze souboru pro celkovou analýzu podle Doporučení ICHE9.17 Soubor pro bezpečnostní analýzu se skládal z pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas a kteří užili nejméně jednu dávku Gla-300. Soubor pro bezpečnostní analýzu byl použit pro hodnocení výskytu hypoglykemií, výskytu AE, SAE a pro hodnocení DTSQ. Nebyly prováděny žádné průběžné analýzy. Výsledky Z celkem 312 účastníků, kteří byli vybráni a podepsali informovaný souhlas mezi 25. květnem 2016 a 27. zářím 2017 na 55 vyšetřovacích místech, bylo 23 pacientů ze studie předčasně vyřazeno. Pro potřeby analýzy bylo proto na počátku k dispozici 300 hodnotitelných pacientů, 296 ve 3. a 289 v 6. měsíci.
Tabulka 1: Vstupní charakteristiky pacientů (Podle 1)

Z 300 pacientů bylo 56,3 % (169/300) mužů a 43,7 % (131/300) žen. Průměrný věk pacientů ve studii TOPAZ byl 63,4 ± 9,0 let. Počáteční charakteristika pacientů je shrnuta v tabulce 1. Bazální inzuliny užívané před výměnou za Gla-300 byly především Gla-100 (45 %), NPH (27 %) a inzulin detemir (28 %) (doplňující tabulka 2). Nejčastější komplikací diabetu byla neuropatie u 75 (25 %) pacientů, následovaná nefropatií u 53 (18 %) pacientů, retinopatií u 49 (16 %) pacientů, syndromem diabetické nohy u 7 (2 %) pacientů a amputací dolní končetiny u 1 (0,3 %) pacienta. Pacienti uváděli přítomnost následujících komorbidit: arteriální hypertenze u 265 (88 %), dyslipidemie u 248 (83 %), ischemická choroba srdeční u 61 (20 %), hypothyreóza u 36 (12 %), infarkt myokardu u 29 (10 %), ischemická choroba dolních končetin u 24 (8 %), srdeční selhání u 16 (5 %), iktus u 12 (4 %), tranzitorní ischemická ataka u 10 (3 %) a hyperthyreóza u 1 (0,3 %) pacienta.
Tabulka 2: Bazální inzuliny podávané pacientům před zahájením léčby inzulinem glargin Gla-300 U/m
Tabulka 3: Přehled hlavních parametrů účinnosti

Obrázek 1: Dávka inzulinu glargin Gla-300 v průběhu trvání studie

Analýza výskytu hypoglykemií byla provedena na souboru pro bezpečnostní analýzu (n = 312). Výskyt hypoglykemií poklesl po změně léčby na Gla-300 o polovinu, jak je uvedeno na obrázku 2. Nejnižší výskyt hypoglykemií byl pozorován v období od počátku do 3. měsíce ve všech hodnocených kategoriích hypoglykemie. Ačkoliv pacienti hlásili hypoglykemii v období od 3. do 6. měsíce častěji, výskyt hypoglykemií ve všech hodnocených kategoriích nedosáhl počtu hypoglykemií na počátku. Rozdíly mezi průměrnými četnostmi výskytu hypoglykemií byly statisticky významné (p < 0,001) s hodnotou 2,10 před počátkem, 1,93 před kontrolou ve 3. měsíci a 1,98 před kontrolou v 6. měsíci (potvrzeno pomocí Friedmanova testu).
Obrázek 2: Výskyt hypoglykemie ve studii TOPAZ
pokojenost pacientů se podle DTSQ po zahájení léčby Gla-300 zvýšila. Nemocní hodnotili na stupnici celkového stavu dle DTSQ svoji spokojenost 23,7 ± 7,5 body (průměr) na počátku, 28,5 ± 5,4 body (průměr) v 6. měsíci a průměrná změna mezi počátkem a 6. měsícem byla 11,1 ± 5,3 bodů (p < 0,0001). Obrázek 3 ukazuje odpovědi na jednotlivé otázky DTSQ na počátku a po 6 měsících léčby Gla-300.
Obrázek 3: Spokojenost pacientů s léčbou (průměry pro otázky v dotazníku DTSQ) na počátku studie a v 6. měsíci studie
- Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet 2017;389:2239–51.
- Collaboration NRF. Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants. Lancet 2016;387:1513–30.
- Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF diabetes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 2017;128:40–50.
- Trikkalinou A, Papazafiropoulou AK, Melidonis A. Type 2 diabetes and quality of life. World J Diabetes 2017;8:120–9.
- Mosenzon O, Pollack R, Raz I. Treatment of type 2 diabetes: from “guidelines” to “position statements” and back: recommendations of the Israel National Diabetes Council. Diabetes Care 2016;39(Suppl 2):S146–53.
- Chamberlain JJ, Herman WH, Leal S, et al. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes: synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med 2017;166:572–8.
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193–203.
- Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–701.
- Toujeo – Souhrn informací o přípravku.
- Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014;37:2755–62.
- Yki-Jarvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014;37:3235–43.
- Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 2015;17:386–94.
- Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, et al. New insulin glargine 300 Units . mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units . mL-1. Diabetes Care 2015; 38:637–43.
- Zhou FL, Ye F, Berhanu P, et al. Real-world evidence concerning clinical and economic outcomes of switching to insulin glargine 300 units/mL vs other basal insulins in patients with type 2 diabetes using basal insulin. Diabetes Obes Metab 2018;20:1293–7.
- World Medical Association. World Medical Association declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA 2013;310:2191–4.
- Bradley C. Diabetes treatment satisfaction questionnaire. Change version for use alongside status version provides appropriate solution where ceiling effects occur. Diabetes Care 1999;22:530–2.
- ICH Harmonised Tripartite Guideline. Statistical principles for clinical trials. International Conference on Harmonisation E9 expert working group. Stat Med 1999;18:1905–42.
- Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence – what is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016;375:2293–7.
- Ritzel R, Roussel R, Bolli GB, et al. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015;17:859–67.
- Ritzel R, Roussel R, Giaccari A, et al. Better glycaemic control and less hypoglycaemia with insulin glargine 300 U/mL vs glargine 100 U/mL: 1-year patient-level meta-analysis of the EDITION clinical studies in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2018;20:541–8.
- Rosenstock J, Cheng A, Ritzel R, et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 Units/mL versus insulin degludec 100 Units/mL in insulin-naive type 2 diabetes: the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care 2018;41:2147–54.