Význam inhibítora proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9) alirokumabu v ambulancii kardiológa 

 

MUDr. Tatiana Hrabovčinová Kardiologická ambulancia, Medzilaborce

 

  Úvod Vysoká hladina cholesterolu v krvi je dôležitým rizikovým faktorom srdcovocievnych ochorení. Normalizácia zvýšenej hladiny cholesterolu v krvi znižuje pravdepodobnosť ich výskytu. LDL-cholesterol je známy ako „zlý cholesterol“, pretože pri vysokých hladinách môže spôsobiť hromadenie povlaku na stenách tepien, a tým zvyšovať riziko srdcového infarktu alebo mozgovej príhody. Statíny (atorvastatín, rosuvastatín, simvastatín a pod.) sú liečivé prípravky používané na zníženie hladiny cholesterolu, časť pacientov na liečbu statínmi nereaguje. V roku 2015 FDA (Americký úrad pre kontrolu potravín a liekov) a EMA (Európska lieková agentúra) schválili inhibítory PCSK9 ako novú liečbu znižujúcu hladinu cholesterolu. Sú účinné aj u pacientov, ktorí nereagujú na liečbu statínmi. Tieto liečivé prípravky blokujú proproteín konvertázu subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9), čo vedie k zníženiu hladiny LDL-cholesterolu. Podľa Súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC)¹ je liečba alirokumabom indikovaná dospelým jedincom s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte: v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C na statínoch alebo samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný.     Táto kazuistika predstavuje súbor dvadsiatich pacientov v kardiologickej ambulancii na liečbe alirokumabom 150 mg s. c. 1 x za dva týždne v primárnej, ale predovšetkým v sekundárnej prevencii. Charakteristika súboru je v tabuľke č. 1. V súbore bolo 18 (90 %) žien a 2 (10 %) muži, priemerný vek bol 65,1 (45 – 80) rokov. Priemerné BMI bolo 27,9 kg/m² (20,1 – 34,4).   Rodinná anamnéza kardiovaskulárnych príhod bola pozitívna u 16 (80 %) pacientov, z nich 1/3 mala minimálne jednu smrteľnú kardiovaskulárnu príhodu v rodine. Artériová hypertenzia bola prítomná u 19 (95 %) pacientov. Koronárna choroba srdca bola prítomná u 14 (70 %) pacientov. Periférne obliterujúce artériové ochorenie malo 15 (75 %) pacientov, diabetes mellitus 4 (20 %). Dĺžka trvania liečby alirokumabom u pacientov bola minimálne 6 mesiacov. Prevažne išlo o pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s intoleranciou statínov, prípadne aj ezetimibu, čo viedlo k neefektívnemu ovplyvneniu lipidových parametrov. 5 (25 %) pacientov malo zdokumentovanú familiárnu hypercholesterolémiu, ktorá predstavuje najčastejšiu dedičnú metabolickú poruchu. Podľa najnovších údajov o jej prevalencii v Európe sa vyskytuje u jedného z 250 jedincov v populácii.² Cieľové hodnoty LDL-C boli 1,4, resp. 2,6 mmol/l pre veľmi vysoko rizikových (15 pacientov t. j. 75 %), resp. stredne rizikových pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (FH) (5 pacientov 25 %).   Primárny cieľ – dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C bol v prvej vysokorizikovej skupine (15 pacientov s cieľovou hodnotou LDL-C menej ako 1,4 mmol/l) dosiahnutý u 5 pacientov (33 %). Predpokladáme, že stanovený cieľ sa dosiahne v ďalšom období. V druhej stredne rizikovej skupine s FH (5 pacientov s cieľovou hodnotou menej ako 2,6 mmol/l) bol stanovený cieľ dosiahnutý u všetkých 5 pacientov (100 %). Z celého súboru 20 pacientov len dvaja liečbu statínom tolerovali, avšak kombinovaná liečba s ezetimibom neviedla k dosiahnutiu cieľových hodnôt lipidového profilu. Po pridaní alirokumabu došlo k poklesu LDL-C o vyše 70 %. Z 18 pacientov, ktorí netolerovali liečbu statínmi (a preto začali liečbu alirokumabom), 3 pacienti vzhľadom na nevýrazný pokles LDL-C mali skusmo pridaný rosuvastatín 5 mg obdeň, ktorý pacienti dobre tolerovali a následne bol pokles LDL-C výraznejší ako u pacientov bez statínu. Tým sa podarilo dosiahnuť cieľové hodnoty, ktoré sú pre vysokorizikových pacientov podľa odporúčaní stanovené (zníženie vyše 70 %). V monoterapii alirokumabom je 14 (70 %) pacientov a pokles LDL-C je vyše 60 %. Z celého súboru pacientov bola najčastejšou ischemickou príhodou kardiálna ischémia (14 x, t. j. 70 %) a periférna cievna ischémia (10 x, t. j. 50 %). Medián veku bol 56 rokov v čase prvého infarktu myokardu. Zaujímavá je kazuistika pacientky, ktorá má pravdepodobnú familiárnu hypercholesterolémiu (hypercholesterolémia aj u sestry a dcéry), ktorá vo veku 52 rokov prvý krát prekonala angínu pectoris a vtedy boli zistené vysoké hladiny celkového cholesterolu (8,3 mmol/l), taktiež bol prítomný xantóm achilovej šľachy. Napriek liečbe ezetimibom prekonala v ďalšom priebehu 3-krát akútnu ischemickú kardiálnu príhodu (liečená 2 x perkutánnou koronárnou intervenciou a 1 x operačne – bypass koronárnej artérie) a bilaterálnu stenózu krčných tepien (liečené bilaterálnou karotídovou endarterektómiou). Vo veku 61 rokov mala napriek prebiehajúcej liečbe rosuvastatínom a ezetimibom trvale zvýšené hladiny LDL-C. Liečba však nebola kontinuálna – pacientka ju opakovane prerušovala pre výrazné nežiaduce účinky (myalgia). LDL-cholesterol bol 6,6 mmol/l. V máji 2019 bol nasadený alirokumab 150 mg s. c. à 2 týždne. Pacientka toleruje túto liečbu veľmi dobre, dodržiava diétny režim, schudla 4 kg, nefajčí. Po 6-, resp. 18-mesačnej liečbe došlo k poklesu hladiny LDL-cholesterolu na 1,7, resp. 1,4 mmol/l. Tieto výsledky prispievajú k súčasným dôkazom účinnosti alirokumabu pri liečbe pacientov s FH, ktorí liečbu statínmi netolerujú. Na základe nášho pozorovania 5 pacientov s FH si dovolíme odporúčať pridanie alirokumabu v prípadoch, ak sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C u pacientov s FH užívajúcich statíny v minimálnych (resp. nulových) dávkach alebo užívajúcich ezetimib. Ezetimib bol nasadený u všetkých pacientov, avšak pre nežiaduce účinky liečbu ukončila polovica pacientov. Na základe výsledkov klinickej štúdie IMPROVE-IT (preukázala účinnosť a bezpečnosť ezetimibu aj u pacientov s veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia) posledné usmernenia Európskej kardiologickej spoločnosti/Európskej spoločnosti pre aterosklerózu odporúčajú, aby u pacientov, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty liečby pri monoterapii statínmi, bola použitá kombinovaná liečba statínom a ezetimibom.^{3, 4} Alirokumab je inhibítorom PCSK9 a predpokladá sa, že znižuje hladiny LDL-C zvýšením regulácie recyklácie LDL-receptora, ktorý je zodpovedný za odstránenie LDL-C z krvi pomocou endocytózy.⁵ Vzhľadom na tento mechanizmus účinku sa očakáva, že účinnosť inhibítorov PCSK9 bude nízka u pacientov s homozygotnými mutáciami LDL-receptora, ktoré vedú k úplnému vyčerpaniu LDL-receptora. Na základe odpovede hladín LDL-C našich pacientov na liečbu alirokumabom predpokladáme, že predstavujú prípady heterozygotných FH, neuskutočnili sme však žiadne genetické testy, aby sme potvrdili povahu ich mutácií. Veríme, že inhibítory PCSK9 predstavujú sľubnú liečbu, keď je k dispozícii zvyškový LDL receptor.⁵ Prevažná väčšina našich pacientov je liečená v sekundárnej prevencii s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Aj v tejto skupine sú prevažne pacienti, ktorí netolerujú žiadnu dávku statínov a pri liečbe ezetimibom sa nám nedarilo dosahovať cieľové hladiny lipidov. Optimálna voľba liečby na zlepšenie prognózy pacientov s vysokými hladinami LDL-cholesterolu sú inhibítory PCSK9, v našom prípade alirokumab, ktorý sme postupne u pacientov s intoleranciou indikovali do liečby. Chceli by sme poukázať na pacientov, ktorým sme do hypolipidemickej liečby postupne pridali statín v dávke 5 mg/deň (rosuvastatín), a to najskôr obdeň, čo pre intolerantných pacientov predstavovalo minimálne zaťaženie a znesiteľný pocit myalgií. Práve v týchto prípadoch sa pokles LDL-cholesterolu javí ako najvýznamnejší. V našej vzorke pacientov môžeme sledovať postupný pokles tzv. „zlého cholesterolu“ na optimálne cieľové hladiny. Pozoruhodné je, že táto skupina pacientov mala len mierne zvýšené BMI do 30 kg/m². Nízky bol počet pacientov s diabetes mellitus. Ide o najrizikovejšiu skupinu pacientov. O liečbe alirokumabom je potrebné uvažovať aj v primárnej prevencii, keď statínovou liečbou nie je možné dosiahnuť cieľovú hladinu LDL-cholesterolu. Hypercholesterolémia je známym rizikovým faktorom pre kardiovaskulárne choroby. Na zníženie rizika je dôležité zníženie hladín lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL). Zníženie LDL-cholesterolu (LDL-C) predstavuje terapeutický cieľ. U pacientov s hypercholesterolémiou vykazujú pacienti s familiárnou hypercholesterolémiou extrémne vysoké hladiny LDL-C, rýchlu progresiu aterosklerotických ochorení a vysokú prevalenciu kardiovaskulárnych ochorení. Preto, aby sa zabránilo kardiovaskulárnym ochoreniam, je u pacientov s FH dôležitá dôsledná kontrola LDL-C. Ak nie je LDL-C účinne kontrolovaný samotnou perorálnou liečbou, je potrebné pacientovi pridať do liečby inhibítor proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9). Alirokumab predstavuje sľubný liečivý prípravok, pretože sa uvádza, že znižuje riziko kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s hypercholesterolémiou vrátane pacientov s FH.⁶ Ani v tomto súbore počas 18-mesačnej liečby alirokumabom neboli prítomné recidívy atakov ischemických kardiovaskulárnych príhod.   Záver Na záver možno konštatovať, že alirokumab je veľmi efektívny v liečbe hypercholesterolémie, a to hlavne u pacientov s intoleranciou statínov, resp. pri nedostatočnej účinnosti statínov.   Literatúra

1. https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/praluent-150-mg-653126.html#4_1
2. M.Benn, G.F.Watts, A.Tybjaerg-Hansen, B.Nordestgaard, Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217, Eur. Heart. J. 2016; 37:1384-1390.
3. EMEA.Alirocumab.Available from:https://www.ema.europa.eu/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-praluent-ii-42_en.pdf [accessed 27.12.20].
4. G.G. Schwartz, P.G. Steg, M. Szarek, D.L. Bhatt, V.A. Bittner, R. Diaz, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome, N. Engl. J. Med. 2018;379:2096-2107.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.