Prehľad aktuálnych poznatkov o bezpečnosti a efektivite
fixných kombinácií inzulínu a agonistov GLP-1 receptorov
v manažmente diabetes mellitus 2. typu
An update on the safety of insulin-GLP-1 receptor agonist combinations
in type 2 diabetes mellitus – Komentár k článku
MUDr. Peter Novodvorský, PhD, MRCP1,2,3
1MUDr. Korecová Metabolické centrum, Trenčín
2Cetrum Diabetologie, IKEM, Praha, Česká Republika
3Department of Oncology & Metabolism, University of Sheffield, Sheffield, UK
Súhrn
Nedávno sme
v Expert Opinion on Drug Safety publikovali review na tému fixných kombinácií bazálnych inzulínov
a agonistov GLP-1 receptorov (GLP-1 RA) so zameraním sa na súhrn dostupných dát potvrdzujúcich ich efektivitu
a bezpečnosť pri manažmente diabetes mellitus 2. typu (DM2T).
1 Celý článok možno nájsť na odkaze:
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14740338.2021.1978974?journalCode=ieds20
V nasledujúcom texte prinášam stručný komentár
k tejto práci
a súhrn najdôležitejších bodov pre klinickú prax.
Úvod
DM2T je chronické progresívne ochorenie, ktorého patofyziológia zahŕňa procesy
v mnohých orgánových systémoch
a hormonálnych kaskádach. Okrem inzulínovej rezistencie
v pečeni
a kostrovom svale je prítomné progresívne zlyhávanie beta buniek
a chybná funkcia alfa buniek pankreasu, abnormality
v tukovom tkanive (akcelerovaná lipolýza), gastrointestinálnom trakte (inkretínová deficiencia
a rezistencia), mozgu (inzulínová rezistencia)
a obličkách (zvýšená reabsorpcia glukózy). Ralph DeFronzo tieto procesy zhrnul do termínu
ominózny oktet a ich ovplyvnenie má kritický význam pri holistickom prístupe
k manažmentu (liečbe) DM2T. Do nedávnej doby nebol takýto holistický prístup možný, keďže vtedy dostupné antidiabetiká vrátane inzulínu takéto vlastnosti nemali. V posledných rokoch však došlo
k vývoju nových skupín látok pre manažment DM2T, akými je GLP-1 RA alebo inhibítory sodíkovo-glukózového kontransportéra 2 (SGLT2i). Tieto molekuly sú schopné okrem priameho efektu na zníženie glykémie pôsobiť na viacero patologických procesov už spomínaného
ominózneho oktetu. Priaznivo vedia ovplyvňovať kardiovaskulárnu (KV) morbiditu
a mortalitu, redukovať telesnú hmotnosť, spomaľovať progresiu diabetickej nefropatie
a pozitívne ovplyvňovať lipidový profil pacientov.
Fixné kombinácie bazálnych inzulínov
a agonistov GLP-1 RA (FRC) pozitívne ovplyvňujú všetky patologické procesy
ominózneho oktetu okrem zvýšenej reabsorpcie glukózy
v obličkách. V súčasnosti máme
k dispozícii 3 FRC. iGlarLixi (Sanofi-aventis – Swixx BioPharma) je dostupný
v dvoch preparátoch, ktoré sa odlišujú pomerom zastúpenia inzulínu glargín (iGlar)
a lixisenatidu (Lixi). Pero A obsahuje 100 IU/ml iGlar
a 50 mcg/ml Lixi
a pero B 100 IU/ml iGlar
a 33 mcg/ml Lixi
v 3 ml jednorázovom pere (V USA je iGlarLixi
k dispozícii len ako pero B
v sile 100/33). Preparát iDegLira (NovoNordisk) obsahuje 100 IU/ml inzulínu degludek (iDeg)
a 3.6 mg/ml liraglutidu (Lira)
v 3 ml jednorázovom pere. FRC sú určené na subkutánnu aplikáciu jedenkrát denne. Je zaujímavé, že oba inzulíny obsiahnuté
v dostupných FRC, teda iGlar
a iDeg majú ako jediné dva inzulíny vôbec uskutočnené klinické štúdie potvrdzujúce ich KV bezpečnosť – ORIGIN pre iGlar
a DEVOTE pre iDeg. Práve na ich základe sú vo všeobecnosti všetky inzulíny považované za bezpečné z hľadiska KV rizika. Štúdia ELIXA potvrdila KV bezpečnosť Lixi
a štúdia LEADER dokonca potvrdila KV benefit pre Lira. Treba však ešte uviesť, že množstvo GLP-1 RA použité
v týchto KV štúdiách sa nachádza len vo vyšších dávkach jednotlivých FRC. Uvádzam to preto, lebo existujú viaceré náznaky, dokonca aj dôkazy (štúdia AMPLITUDE-O
s efpeglenatidom), že KV benefit GLP-1 RA je závislý od dávky daného preparátu (tzv
. dose-dependent effect).
Pozrime sa teraz
v krátkosti na súčasné postavenie FRC
v terapeutických odporúčaniach relevantných medzinárodných odborných spoločností, akými sú EASD
a ADA. Ich spoločné terapeutické odporúčania pre manažment hyperglykémie pri DM2T odporúčajú ako prvú injekčnú terapiu pri nedosahovaní cieľových hodnôt HbA
1c použiť GLP-1 RA. Použitie FRC ako prvej injekčnej terapie sa odporúča pri hodnotách HbA
1c > 10 % (> 86 mmol/mol) a/alebo > 2 % (> 23 mmol/mol) nad cieľovou hodnotou HbA
1c. Táto nie je
v dokumente explicitne uvedená, ale vo všeobecnosti za ňu (s výnimkou špecifických skupín pacientov) možno považovať hodnotu HbA
1c > 7 % (> 53 mmol/mol). Nasadenie bazálneho inzulínu ako prvej injekčnej terapie je odporúčané pri hodnotách HbA
1c > 11 % (> 97 mmol/mol) alebo pri znakoch katabolizmu (strata hmotnosti, masívna polyúria
a polydipsia)
a stavoch, ktoré naznačujú možnú prítomnosť diagnózy diabetu 1. typu.
Prejdime teraz na samotné dôkazy efektivity
a bezpečnosti oboch FRC, ktoré tvorili hlavnú časť prehľadového článku. Na tomto mieste, keďže ide len
o komentár
k prehľadovej práci, len
v stručnosti uvediem, že bezpečnosť
a efektivita iGlarLixi boli preukázané
v klinickom programe LixiLan zahŕňajúcich štúdie LixiLan-O, LixiLan-L
a LixiLan-G. Pre iGlarLixi sú ďalej dostupné početné subanalýzy týchto klinických štúdií, ako aj nepriame porovnania využívajúce tzv.
propensity score matching a tiež aj jedna rozsiahla Bayesiánska sieťová metaanalýza. Klinické štúdie programu LixiLan boli už viackrát analyzované
a diskutované aj
v slovenskej odbornej verejnosti,
a preto prejdem rovno
k novšej
open-label štúdii fázy 3b
s názvom SOLIMIX, ktorá skúmala efektivitu
a bezpečnosť intenzifikácie terapie pomocou iGlarLixi
v porovnaní
s pridaním bifázického (premixového) inzulínu aspart (BIAsp 30) u pacientov
s DM2T
a neadekvátnou metabolickou kompenzáciou na terapii metformínom ± SGLT2i
a akýmkoľvek bazálnym inzulínom. iGlarLixi preukázal
v porovnaní
s BIAsp 30 superioritu vzhľadom
k redukcii HbA
1c ako aj lepší bezpečnostný profil – menej pacientov na iGlarLixi skončilo štúdiu
s prírastkom hmotnosti
a u menej pacientov sa vyskytla hypoglykémia. Bezpečnosť
a efektivita iDegLira boli preukázané
v rozsiahlom klinickom programe DUAL, ktorý zahŕňal štúdie DUAL-I až DUAL-IX. IdegLira má tiež
k dispozícii niekoľko následných
post-hoc analýz, ako aj analýz dát z klinickej praxe (tzv.
real world evidence – RWE data) z rôznych krajín sveta, ktoré sú
v prehľadovej práci tiež detailne diskutované. Vo všeobecnosti je možné konštatovať, že výsledky týchto prác potvrdzujú dáta z RCTs, čo značne zvyšuje ich váhu
a kredibilitu pre klinickú prax.
FRC nachádzajú uplatnenie
v klinickej praxi okrem iného aj preto lebo sa
s ich príchodom stalo ešte zrejmejšie, že máme
v súčasnosti až príliš veľa pacientov
s DM2T nastavených na intenzifikovaný inzulínový režim (definovaný ako aplikácia ≥ 3 dávok inzulínu za deň). Toto bolo v minulosti dané neexistenciou iných, viac patofyziologicky cielených terapeutických možností. Preto je dnes aktuálna tzv. „deintenzifikácia“ inzulínovej terapie, ktorá častokrát spočíva
v prestavení pacientov z terapie bazálnym
a prandiálnym inzulínom na terapiu FRC
s vynechaním podávania prandiálneho inzulínu. Moja vlastná klinická skúsenosť, ako určite aj klinická skúsenosť viacerých z vás, potvrdzuje efektivitu
a bezpečnosť takejto „deintenzifikácie“. V najbližsích rokoch budeme svedkami publikácií niekoľkých randomizovaných klinických štúdií (
randomised clinical trials – RCTs), ktoré, ako som presvedčný, túto klinickú skúsenosť potvrdia.
Záver
Na záver teda môžeme zhrnúť, že FRC predstavujú efektívnu
a bezpečnú voľbu pri intenzifikácii terapie DM2T z bazálneho inzulínu
a v určitých prípadoch sú vhodné aj ako prvá injekčná terapia vôbec (pri rešpektovaní lokálnych preskripčných obmedzení). Ich výborná efektivita pri redukcii glykémie (HbA
1c) je komplementovaná nižším rizikom hypoglykémie (v porovnaní
s bazálnym inzulínom), neutrálnym efektom na telesnú hmotnosť (t. j. benefitom
v porovnaní
s inzulínoterapiou, ktorá je spájaná
s nárastom telesnej hmotnosti)
a nižším výskytom gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (v porovnaní so samotnou terapiou GLP-1 RA
v dôsledku postupnej titrácie dávky GLP-1 RA obsiahnutého vo FRC). Toto všetko je ešte komplementované existenciou silných dôkazov pre ich KV bezpečnosť
a dokonca aj možný KV benefit.
Vyhlásenie o konflikte záujmov autora
Participácia na klinických sledovaniach
a firemnom grante: NovoNordisk United Kingdom, Sanofi/Covance. Nepeňažné plnenie
v zmysle zákona: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Berlin Chemie. Prednášajúci: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Mundipharma, Dôvera zdrav. poisťovňa a. s. Konzultant a/alebo odborný poradca: Sanofi, Eli Lilly, NovoNordisk, Merck, Novartis.
Literatúra
- Novodvorsky P, Haluzik M. An update on the safety of insulin-GLP-1 receptor agonist combinations in type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Drug Saf 2021:1-13.