Účinok alirokumabu u diabetikov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom

 

Odborná redakcia DIA News

  Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia sú najčastejšou príčinou úmrtia u diabetikov. Zvyčajne sa manifestujú o desať rokov skôr ako u nediabetikov (Raal & Mohamed, 2019). Pacienti s diabetom majú 2,3-krát vyššie riziko úmrtia na vaskulárne ochorenia v porovnaní s nediabetikmi. Preto je primárna a sekundárna prevencia kardiovaskulárnych ochorení jedným z hlavných cieľov v liečbe diabetikov (Oktay & Şenocak, 2021).   Zníženie LDL-cholesterolu statínmi a/alebo ezetimibom na hodnoty 1,4 – 1,8 mmol/l znižuje výskyt ischemických kardiovaskulárnych príhod u diabetikov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) (Ray et al., 2019). Napriek vysoko intenzívnej liečbe statínmi zostáva vo veľkej skupine pacientov reziduálne kardiovaskulárne riziko viazané na LDL-cholesterol (Raal & Mohamed, 2019). Uvedenie PCSK9 inhibítorov posúva hranice znižovania LDL-cholesterolu aj za hranice určené statínmi a/alebo ezetimibom. Vzniká otázka, do akej miery prináša úžitok ďalšie znižovanie LDL-cholesterolu týmto pacientom. Odpoveď priniesla analýza výsledkov multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdie ODYSSEY OUTCOMES zameranej na sledovanie účinku PCSK9 inhibítora alirokumabu pridaného k intenzívnej liečbe statínmi. Do štúdie bolo zaradených 18 924 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, hospitalizovaných v období 1 – 12 mesiacov pred samotnou randomizáciou a zvýšenou koncentráciou aterogénnych lipoproteínov napriek intenzívnej liečbe statínmi. Alirokumab bol titrovaný na cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu 0,65 – 1,30 mmol/l. Dĺžka sledovania – medián bola 2,8 rokov od randomizácie, pričom 8 242 pacientov bolo sledovaných 3 – 5 rokov. Primárny zložený cieľ štúdie bol definovaný ako úmrtie v dôsledku koronárnej choroby srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny pektoris. Detaily štúdie sú popísané v literatúre (Schwartz et al., 2018). Výsledky štúdie boli separátne analyzované u diabetikov (DM 1 alebo DM 2), osôb s prediabetom a normoglykémiou. Do štúdie bolo zaradených 5 444 (28,8 %) pacientov s diabetom (z toho 37 s DM 1), 8 246 (43,6 %) s prediabetom a 5 234 (27,7 %) s normoglykémiou v čase randomizácie. Vysoký počet účastníkov štúdie (18 924) umožnil dosiahnuť dostatočný počet jedincov vo všetkých troch preddefinovaných skupinách, vo vetve liečenej alirokumabom alebo placebom. Východisková charakteristika pacientov vo všetkých troch skupinách (diabetes, prediabetes a normoglykémia) bola približne rovnaká vrátane mediánu LDL-cholesterolu 2,20 – 2,28 mmol/l. Po štyroch mesiacoch liečby alirokumabom bol medián koncentrácie LDL-cholesterolu 0,80 mmol/l a vo vetve s placebom 2,25 – 2,28 mmol/l v každej sledovanej skupine (Ray et al., 2019). Incidencia primárneho zloženého cieľa po 2,8 roku bola vo vetve s placebom u diabetikov 16,4 %, osôb s prediabetom 9,2 % a normoglykémiou 8,5 %. Vo vetve liečenej alirokumabom bolo dosiahnuté podobné relatívne zníženie incidencie primárneho zloženého cieľa v každej z troch skupín – pacienti s diabetom (Hazard Ratio HR = 0,84, 95 % CI 0,74 – 0,97), pacienti s prediabetom (HR = 0,86, 95 % CI 0,74 – 1,00) a s normoglykémiou (HR = 0,85, 95 % CI 0,70 – 1,03) (Ray et al., 2019). Dôležitým zistením bola skutočnosť, že v skupine liečenej alirokumabom došlo k absolútnemu zníženiu rizika incidencie primárneho zloženého cieľa v skupine diabetikov o 2,3 % (95 % CI 0,4 – 4,2), pacientov s prediabetom o 1,2 % (95 % CI 0,0 – 2,4) a normoglykémiou podobne o 1,2 % (95 % CI -0,3 – 2,7). Uvedené rozdiely sú štatisticky signifikantné (p_interakcia = 0,0019). K zníženiu absolútneho rizika pri liečbe alirokumabom došlo v podmienkach liečby AKS podľa súčasne platných odporúčaní – intenzívna liečba statínmi, revaskularizácia, duálna protidoštičková liečba, použitie betablokátorov a inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému, dobrá glykemická kompenzácia u diabetikov (Ray et al., 2019). Dosiahnutie hodnoty LDL-cholesterolu – medián 0,80 mmol/l vo vetve liečenej alirokumabom nemalo vplyv na hodnoty glykémie, glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c, ani nedošlo ku zvýšeniu rizika manifestácie nových prípadov diabetu u 13 480 sledovaných pacientov bez diabetu v čase randomizácie vrátane 5 955 osôb sledovaných 3 – 5 rokov (Ray et al., 2019). Uvedené poznatky zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES sú v súlade s Odporúčaniami pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019 (Fras, 2020), ktoré zdôraznili význam použitia nových liekov ezetimibu a PCSK9 inhibítorov pri znižovaní LDL-cholesterolu či už v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou alebo samostatne, v znižovaní rizika aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení, čo korelovalo so znížením koncentrácie LDL-cholesterolu. Klinické štúdie tiež ukazujú, že znižovanie LDL-cholesterolu vo vzťahu k znižovaniu rizika kardiovaskulárnych ochorení nemá „dolnú“ hranicu alebo efekt „J“-krivky. Štúdie zamerané na klinickú bezpečnosť nízkych hodnôt LDL-cholesterolu priniesli uspokojivé výsledky, aj keď v tejto oblasti pomôžu dlhodobé štúdie (Mach et al., 2019). Podľa uvedených Odporúčaní v sekundárnej prevencii u vysoko rizikových pacientov, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu pri maximálnej tolerovateľnej dávke statínu a ezetimibu, je odporúčaná kombinácia s PCSK9 inhibítorom. V skupine pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu v priebehu 4 – 6 týždňov napriek maximálnej tolerovateľnej dávke statínu a ezetimibu, je odporúčaná kombinácia s PCSK9 inhibítorom. Pridanie PCSK9 inhibítora sa odporúča čo najrýchlejšie po príhode, ak je to možné, už počas hospitalizácie (Mach et al., 2020). Výsledky štúdie ODYSSEY OUTCOMES ukázali, že liečba PCSK9 alirokumabom pri dosiahnutí cieľových hodnôt LDL-cholesterolu 0,65 – 1,30 mmol/l znižuje absolútne riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom približne dvojnásobne v porovnaní s nediabetikmi. Liečba alirokumabom nezvyšuje riziko manifestácie nových prípadov diabetu (Ray et al., 2019).   Literatúra

1. Fras, Z. (2020): The Effect of Alirocumab on Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome is Almost Double in Patients with Diabetes, Expert Analysis, American College of Cardiology, 13. 7. 2020
2. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111-188
3. Montastruc, F. et al. (2019): Fundam. Clin. Pharmacol., 33, 108–112
4. Oktay, A.A., Şenocak, H. (2021): Trends Cardiol. Med., 31, 109-110
5. Raal, F.J., Mohamed, F. (2019): Lancet Diabetes Endocrinol., 7, 587-588
6. Ray, K.K. et al. (2019) Lancet Diabetes Endocrinol., 7, 618-628
7. Schwartz, G.G. et al. (2018): New Eng. J. Med., 379, 2097-2107